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曲线下面积 (药物代谢动力学)

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每 24 小时口服给药后 96 小时内药物血浆浓度的时间进程。在稳态和线性药代动力学中,AUCτ=AUC∞。 [1]大约 5 × 12 = 60 小时后达到稳态。该图展示了药物血浆浓度的典型时间过程,并解释了主要的药代动力学指标

药物代谢动力学领域,曲线下面积(英文:Area Under the Curve,简写:AUC)是指:血浆药物浓度随时间的定积分,该积分可通过液相色谱-质谱法进行计算。[2]在药理学实践中,会在某些离散时间点上测量药物浓度,并基于梯形法则进行AUC的估算。在药理学中,药物的血浆浓度随服药后时间的面积积分,可显示药物在体内的暴露(exposure)程度以及药物在体内的清除速率。[3]

AUC的意义及用途

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,代表时间从零(服药开始)至无穷大(药物完全从体内清除)期间的AUC值,即随时间推移药物在体内的总暴露量。若需确定同剂量的两种不同剂型是否暴露量等同,例如胶囊片剂是否可在组织中有相等的暴露量时,AUC通常作为关键的指标进行测定。[4]

AUC可用于对具有较窄治疗指数的药物进行治疗药物监测。例如,庆大霉素是一种具有肾毒性(可损害肾脏)和耳毒性(可损害听力)的抗生素;通过测量患者血浆中庆大霉素的浓度并测算AUC,可指导该药物的用药剂量。[5]

AUC还可计算出一段时间内的血浆中药物的平均浓度(AUC/t)。此外,在研究药物清除时也会参考AUC数据,其中有机体清除量(质量)= 清除率(体积/时间)* AUC(质量*时间/体积)。[6]

AUC和生物利用度

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药代动力学中,生物利用度通常是指:相对于全部服药量,药物被人体吸收并可产生生物学效应的比例。这个评估生物利用度的过程中,通常需要定量测算AUC。为确定各个不同给药方式下的AUC值,通常使用C-14标记药物和加速质谱accelerated mass spectrometry,AMS)收集血清浓度与时间的关系图。[7]

生物利用度可以根据测量“绝对生物利用度”或“相对生物利用度”来进行计算。[4]

绝对生物利用度

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绝对生物利用度(absolute bioavailability,Fabs)是指:药物通过血管外剂型给药时,包括口服片剂栓剂皮下注射等剂型的生物利用度,与静脉内给药(intravenously,IV)之生物利用度的比值。其测量值计算如下:非静脉剂型给药的AUC与静脉给药的AUC的比值,再乘以每种剂型各自的剂量进行校正,即得到绝对生物利用度Fabs[8]

其中:

  • AUCnon-IV:非静脉剂型给药下的AUC
  • AUCIV:静脉给药的AUC
  • Dosenon-IV:非静脉剂型给药的剂量
  • DoseIV:静脉给药的剂量

相对生物利用度

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相对生物利用度Frel(relative bioavailability,Frel)是指:两种不同剂型之间的生物利用度的比值。同样,通过各自剂型下AUC的值进行比较,再使用相对剂量进行校正即得到相对生物利用度Frel[8]

其中:

  • AUCdosageA:给药方式A条件下的AUC
  • AUCdosageB:给药方式B条件下的AUC
  • DoseA:给药方式A的剂量
  • DoseB:给药方式B的剂量

其他应用

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食物摄入后,血浆中葡萄糖浓度变化的AUC用于计算血糖指数[9]

变化

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测算方法学

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早于1975年,在JG Wagner的《临床药代动力学基础》一书中使用梯形法则进行AUC计算。除了经典的梯形法则,还有其他方法可对AUC进行计算,并考虑了一级动力学形成的典型浓度曲线。1977年的一篇论文将以上两种方式进行了比较。[10]

尽管存在上述发表的文献,MM Tai发表在期刊《糖尿病护理》的一篇论文中声称,她曾经独立发现了梯形法则。[11]在此后Tai给编辑的邮件回复中,她解释其同事曾经使用网格计数进行AUC的计算,而是她首先提出了梯形法则。[12]Tai的论文曾被作为学术同行评审的失败案例进行讨论。[13]

尽管数学上有许多优越的数值积分方案,如Wagner & Ayres 1977中提出的方案,但迄今为止,梯形法则仍是AUC计算的惯用方法。为提高AUC计算的精度,后期研究者从改进AUC计算方法的研究,逐渐将注意力转移至如何改进采样方案。如2019年提出的OTTER算法,该算法通过找到更高斜率周期,对输入数据的指数曲线总和(Sum of exponential curve)进行拟合,并仅利用拟合数据以建议更好的采样时间。[14]

扩展资料

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效应曲线下面积(Area Under the Effect Curve,AUEC)是药物的效应随时间的积分,而时间通过先前建立的浓度函数进行估算。当从动物剂量转换推测人用药剂量时,效应曲线下面积AUEC被提议可替代AUC进行评估,这是由于计算机模拟表明AUEC比AUC能更好地处理药物半衰期和给药方案的变化。例如某结合药代动力学药效学的PK/PD模型中,AUEC是其中的关键疗效的决定因素。[15]

参见

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参考

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  1. ^ Pharmacokinetics Online Resource University of Lausanne Faculty of Biology and Medicine (FBM)
  2. ^ Maurer, Hans H. Multi-analyte procedures for screening for and quantification of drugs in blood, plasma, or serum by liquid chromatography-single stage or tandem mass spectrometry (LC-MS or LC-MS/MS) relevant to clinical and forensic toxicology. Clinical Biochemistry (Elsevier BV). 2005, 38 (4): 310–318. ISSN 0009-9120. PMID 15766732. doi:10.1016/j.clinbiochem.2005.01.014. 
  3. ^ Assessment of Pharmacologic Area Under the Curve When Baselines are Variable. National Library of Medicine. (原始内容存档于2023-05-26). 
  4. ^ 4.0 4.1 Shargel, L.; Yu, A.B. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics 4th ed. New York: McGraw-Hill. 1999. ISBN 978-0-8385-0278-5. 
  5. ^ Hodiamont, Caspar J.; van den Broek, Annemieke K.; de Vroom, Suzanne L.; Prins, Jan M.; Mathôt, Ron A. A.; van Hest, Reinier M. Clinical Pharmacokinetics of Gentamicin in Various Patient Populations and Consequences for Optimal Dosing for Gram-Negative Infections: An Updated Review. Clinical Pharmacokinetics. 2022, 61 (8): 1075–1094 [2023-06-03]. ISSN 0312-5963. PMC 9349143可免费查阅. PMID 35754071. doi:10.1007/s40262-022-01143-0. (原始内容存档于2023-05-27). 
  6. ^ Useful Pharmacokinetic Equations (PDF). University of Florida. [2023-06-03]. (原始内容存档 (PDF)于2023-03-05). 
  7. ^ Lappin, Graham; Rowland, Malcolm; Garner, R Colin. The use of isotopes in the determination of absolute bioavailability of drugs in humans. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2006, 2 (3): 419–427 [2023-06-03]. PMID 16863443. S2CID 2383402. doi:10.1517/17425255.2.3.419. (原始内容存档于2023-04-26). 
  8. ^ 8.0 8.1 Srinivasan, V. Srini. Bioavailability of Nutrients: A Practical Approach to In Vitro Demonstration of the Availability of Nutrients in Multivitamin-Mineral Combination Products. The Journal of Nutrition. 2001, 131: 1349–1350. 
  9. ^ Brouns F, Bjorck I, Frayn KN, et al. Glycaemic index methodology. Nutr Res Rev. 2005-06, 18 (1): 145–71. PMID 19079901. doi:10.1079/NRR2005100可免费查阅. 
  10. ^ Wagner, JG; Ayres, JW. Bioavailability Assessment: Methods to Estimate Total Area (AUC0–∞) and Total Amount Excreted (Ae) and Importance of Blood and Urine Sampling Scheme with Application to Digoxin.. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 1977-10, 5 (5): 533–57. PMID 925886. S2CID 24170738. doi:10.1007/BF01061733. hdl:2027.42/45073. 
  11. ^ Tai, MM. A Mathematical Model for the Determination of Total Area Under Glucose Tolerance and Other Metabolic Curves.. Diabetes Care. February 1994, 17 (2): 152–4. PMID 8137688. S2CID 42761923. doi:10.2337/diacare.17.2.152. 
  12. ^ Monaco, JH; Anderson, RL. Tai's formula is the trapezoidal rule.. Diabetes Care. 1994-10, 17 (10): 1224-5; author reply 1225-7. PMID 7677819. S2CID 27930861. doi:10.2337/diacare.17.10.1224. 
  13. ^ Knapp, Alex. Apparently, Calculus Was Invented In 1994. Forbes. 2011 [2023-06-03]. (原始内容存档于2023-06-23). 
  14. ^ Hughes, JH; Upton, RN; Reuter, SE; Phelps, MA; Foster, DJR. Optimising time samples for determining area under the curve of pharmacokinetic data using non-compartmental analysis.. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2019-11, 71 (11): 1635–1644. PMID 31412422. doi:10.1111/jphp.13154可免费查阅. 
  15. ^ Chen, C; Lavezzi, SM; Iavarone, L. The area under the effect curve as an efficacy determinant for anti-infectives.. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2022-08, 11 (8): 1029–1044. PMC 9381909可免费查阅. PMID 35638366. doi:10.1002/psp4.12811.