抗甲状腺自体抗体
抗甲状腺自体抗体或简称抗甲状腺抗体（antithyroid autoantibodies 或 antithyroid antibodies）是指会攻击甲状腺上一种或多种构造的自体抗体。最有临床重要性的抗甲状腺抗体，包括：抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO antibodies，TPOAb）、促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibodies，TRAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）。TRAb 依它对促甲状腺激素受体的功能影响被分为刺激型、阻断型和中性型抗体。抗钠碘同向运输蛋白抗体（Anti–Na+/I− symporter antibodies）是个近年发现的自体抗体，它的临床重要性目前仍不清楚。葛瑞夫兹氏病（又名“弥漫性毒性甲状腺肿”）和桥本氏甲状腺炎都与抗甲状腺抗体存在有关。虽然有所重叠，anti-TPO 最常合并桥本氏甲状腺炎，而刺激型 TRAb 最常与葛瑞夫兹氏病有关。甲状腺微粒体抗体是一群抗甲状腺抗体，在确定目标抗原是 TPO 后才更改名称[1][2][3][4]。
亚型
[编辑]抗甲状腺抗体可依攻击的目标抗原分成几个亚型：
抗甲状腺过氧化物酶抗体
[编辑]抗甲状腺过氧化物酶（anti-TPO）抗体攻击针对的目标是自体抗原 TPO。TPO 是个 105 kDa 大的糖蛋白，在甲状腺中负责催化碘氧化和甲状腺球蛋白上的酪胺酸官能基碘化[5]。此类抗体主要的目标是TPO蛋白上羧基端具免疫原性区域的构型抗原表位，但也有部分则是针对抗原的线性抗原表位[4]。抗TPO抗体是最常见的抗甲状腺自体抗体，它存在于大约90%的桥本氏甲状腺炎患者、75％的葛瑞夫兹氏病患者，及10-20％的结节性甲状腺肿或甲状腺癌患者。此外，10-15%的正常人也有高浓度的抗TPO抗体[4][6][7]。慢性自体免疫甲状腺炎在急性发作期可发现高浓度的抗TPO抗体，因此，已具有TPO抗体的自体免疫甲状腺炎患者，可根据它的抗体力价（抗体浓度的单位）评估疾病的活性[4][7][8]。大部分的抗TPO抗体是由浸润于甲状腺组织内的淋巴细胞制造，少部分来自淋巴结和骨髓[9]。目前认为抗TPO抗体不会直接破坏甲状腺[10]；但它们但会活化补体系统，产生后续的免疫细胞毒杀作用，将会破坏甲状腺细胞[7]。
促甲状腺激素受体抗体
[编辑]促甲状腺激素受体（TSH receptor）是促甲状腺素受体抗体（TRAbs）的目标抗原。它是一种G蛋白偶联受体，负责甲状腺素的讯息传递。依 TRAb 对受体讯息传传递的影响，可分为刺激型抗体（会产生甲状腺功能亢进症）、阻断型抗体（与甲状腺炎有关），及中性型抗体（不会影响受体功能）。刺激型和阻断型抗体主要与构型抗原表位结合，而中性型抗体主要与抗原的线性抗原表位结合。自体抗体与促甲状腺素受体结合的位置对受体功能的影响不同，与蛋白胺基端结合的具刺激型功能，与261-370或388-403号残基结合的具阻断型功能。葛瑞夫兹氏病患者中 70-100% 具有 TRAb（其中 85-100% 是刺激型抗体，75-96% 是阻断型抗体），而一般大众中有 1-2% 具有 TRAb[1][2][11]。
刺激型 TRAbs 是葛瑞夫兹氏病（自体免疫甲状腺功能亢进症）的特点。与 TRAbs 相比，TPO 抗体测量更简单，因此经常被当作诊断葛瑞夫兹氏病的替代指标。这些抗体与促甲状腺激素受体结合后，会活化腺苷酸环化酶，并刺激甲状腺激素生产及甲状腺中后续的血管形成与生长[1]。TRAbs 有助于诊断葛瑞夫兹氏眼病变。虽然，TRAbs 造成葛瑞夫兹氏眼病变的正确机转仍不清楚，但有可能是自体抗体与眼眶后组织上的促甲状腺激素受体结合，造成淋巴细胞浸润与后续的发炎反应。发炎产生的细胞因子会刺激成纤维细胞合成与分泌糖胺聚糖，糖胺聚糖堆积后，造成眼病变[12][13]。
阻断型 TRAbs，又称为“促甲状腺激素结合抑制型免疫球蛋白（TBII）”，它会竞争性抑制促甲状腺激素在受体上的活性。因促甲状腺激素刺激甲状腺激素分泌的能力减弱，而导致甲状腺机能低下症。在桥本氏甲状腺炎和葛瑞夫兹氏病患者身上都可能找它，并因此造成后续的甲状腺功能高低起伏。葛瑞夫兹氏病治疗期间，阻断型抗体可能成为主要的自体抗体，进而产生甲状腺机能低下症[2][13]。
中性型抗体的临床和生理重要性仍不清楚。然而，它们可以造成促甲状腺激素受体的半衰期延长[2]。
抗甲状腺球蛋白抗体
[编辑]甲状腺球蛋白抗体（Anti-thyroglobulin Antibody，Anti-Tg）是针对甲状腺球蛋白。甲状腺球蛋白是一个 660kDa 的基质蛋白，它会参与甲状腺激素的生产。70% 的桥本氏甲状腺炎，60% 的原发性甲状腺机能低下症，30% 的葛瑞夫兹氏病，一小部分的甲状腺癌和 3％ 的正常人身上可以测到这个自体抗体[1][3]。甲状腺球蛋白抗体阳性者 99% 具有抗 TPO 抗体，然而，有抗 TPO 抗体的人身上只有 35% 同时具有甲状腺球蛋白抗体[14]。
抗钠碘同向运输蛋白抗体
[编辑]最近发现的抗钠碘同向运输蛋白抗体，可能是甲状腺自体抗体的一种，它们与甲状腺疾病的关系仍未定论。大约 20% 的葛瑞夫兹氏病和 24% 桥本氏甲状腺炎可以找到他们[1]。
致病机转
[编辑]在葛瑞夫兹氏病，CD4+ T细胞活化后会召集B细胞进入甲状腺，这些 B 细胞会制造针对特定甲状腺抗原的抗体。在桥本氏甲状腺炎，活化的 CD4+ T细胞会分泌干扰素-γ，使甲状腺细胞在细胞表面显示主要组织相容性复合体第II型分子，这会刺激具自体反应性的T细胞族群数量增加，并延长后续的发炎反应[15]。
虽然会用检测抗甲状腺抗体来追踪与诊断自体免疫甲状腺炎，但是一般却认为它们不会直接破坏甲状腺[10]。
对人类生殖的影响
[编辑]孕妇身上若有抗甲状腺抗体存在，她们发生无法解释的生育力低下（OR 1.5，95% 信赖区间 1.1–2.0）、流产（OR 3.73, 95% CI 1.8–7.6）、反复流产（OR 2.3, 95% CI 1.5–3.5）、早产（OR 1.9, 95% CI 1.1-3.5）和孕妇产后甲状腺炎（OR 11.5, 95% CI 5.6–24）的风险比没有自体抗体的孕妇高[16]。此外，近期研究发现抗 TPO 抗体阳性且甲状腺功能正常的孕妇，若预防性使用左旋甲状腺素并不会增加胎儿的活产率[17]。
历史
[编辑]1912年，桥本策首度描述一种合并甲状腺机能低下症的甲状腺肿，淋巴球会浸润患者的甲状腺。1956年，在此类患者体内发现抗甲状腺球蛋白抗体，暗示这可能是一种自体免疫疾病。同年晚些，研究者发现刺激型促甲状腺激素受体抗体。甲状腺微粒体抗体是在1964年发现，确认其针对的抗原后，更名为抗TPO抗体[1]。
参考文献
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