類血友病因子

類血友病因子（Von Willebrand factor，VWF），又叫血管性血友病因子，是一種參與止血，特別是血小板粘附的血液糖蛋白。VWF缺乏或缺陷會導致類血友病，並與許多其他包括血栓性血小板減少性紫癜、海德綜合症和可能的溶血性尿毒綜合症等疾病相關。許多心血管、腫瘤、代謝（例如糖尿病）和結締組織疾病中血漿水平升高被認為是由內皮細胞的不利變化引起的，並且可以預測血栓形成的風險增加。

生化特徵

合成

VWF存在於血漿中，是一種大的多聚體糖蛋白，在內皮（ Weibel-Palade 小體中）、巨核細胞（血小板的α顆粒）和內皮下結締組織中以超大VWF的形式組成型產生。

結構

基本的VWF單體是2050個氨基酸的蛋白質。每個單體都包含許多具有特定功能的特定結構域；值得注意的要素是：

• D'/D3 結構域，與因子VIII （類血友病因子D型結構域）結合。
• A1域，結合：
  • 血小板GPIb受體
  • 肝素
  • 可能與膠原蛋白
• A2結構域，部分展開以暴露特定ADAMTS13蛋白酶的埋藏切割位點，該蛋白酶通過產生更小的多聚體來滅活VWF。部分解摺疊受到血液中剪切流、鈣結合以及A2結構域C末端序列相鄰「鄰位二硫鍵」團塊的影響。
• A3結構域，與膠原蛋白結合（類血友病因子A型結構域）
• C4結構域，其中RGD基序在激活時與血小板整合素α_IIbβ₃結合（類血友病因子C型結構域）
• 其他C結構域，可能在ER二聚體中相互作用：較大的蛋白質在冷凍電鏡顯示出六個珠子（C和C樣）結構域。
• 「胱氨酸結」結構域（位於蛋白質的C末端），VWF與血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β和β-人絨毛膜促性腺激素共享該結構域（類血友病因子C型域）

單體被糖基化，通過半胱氨酸殘基通過二硫鍵交聯，在內質網中排列成二聚體，並在高爾基體中排列成多聚體。就糖基化而言，VWF是少數攜帶ABO血型系統抗原的蛋白質之一。 來自高爾基體的VWF被包裝成儲存細胞器、內皮細胞中的Weibel-Palade 小體和血小板中的α顆粒。

VWF的多聚體可能非常大（>20,000 kDa），並且由80多個250 kDa的亞基組成。只有大的多聚體才展現出功能。VWF產生的一些裂解產物也會被分泌，但可能沒有任何功能。

VWF單體和多聚體。

功能

VWF 和GP1bα的相互作用。血小板表面的 GP1b受體允許血小板與VWF結合，VWF在脈管系統受損時暴露。VWFA1結構域（黃色）與 GP1ba的胞外結構域（藍色）相互作用。

VWF的主要功能是與其他蛋白質結合，特別是因子VIII ，並且它對於血小板粘附到傷口部位很重要。由於VWF不是酶，因此不具有催化活性。

VWF與許多細胞和分子結合。一些重要結合包括：

• 因子VIII在循環中不活躍時與VWF結合；當不與VWF結合時，因子VIII會迅速降解。VWF在凝血酶的作用下釋放出因子VIII。在沒有VWF的情況下，因子VIII的半衰期為1-2小時；當完整的VWF攜帶時，因子VIII的半衰期為8-12小時。
• VWF與膠原蛋白結合，例如，當膠原蛋白由於血管發生損傷而暴露在內皮細胞下方時。內皮細胞釋放VWF，在血小板糖蛋白Ib/IX/V和膠原纖維之間形成額外聯繫。
• 當VWF與gpIX和gpV形成複合物時，它會與血小板gpIb結合；這種結合在所有情況下都會發生，但在高剪切應力（即狹窄血管中快速血流）下最有效。
• 當其他血小板受體被例如凝血酶激活，即當凝血被刺激時，VWF與其他血小板受體結合。

VWF在血液凝固中起重要作用，在狹窄血管中具有高血流剪切力的組織中最為明顯，VWF在這些情況下會展開，從而減慢血小板的通過速度。因此，VWF缺乏或功能障礙（類血友病）會導致出血傾向。最近的研究還表明，VWF因子參與血管新生，這可以解釋為什麼一些患有血管性血友病的人會出現血管畸形（主要在消化道），從而導致過度出血。

分解代謝

VWF的生物分解（分解代謝）主要由ADAMTS13酶（"a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif no. 13"的縮寫 ）介導。它是一種金屬蛋白酶，可在A2結構域中第842位的酪氨酸和第843位（或基因的1605-1606）的蛋氨酸之間切割VWF，將多聚體分解成更小的單元，並被其他肽酶降解。

vWF在人血漿中的半衰期約為16小時；不同個體的VWF分子的糖基化變異導致這個數字可能在4.2至26小時的較大範圍波動。肝細胞和巨噬細胞吸收vWF，並通過ASGPR和LRP1進行清除。SIGLEC5和CLEC4M也識別vWF。

疾病中的作用

VWF的遺傳性或獲得性缺陷會導致類血友病(vWD)，這是一種皮膚和粘膜出血素質，導致鼻出血、月經過多和胃腸道出血。突變發生的時間點決定了出血素質的嚴重程度。共有三種類型（I、II、III），II型又進一步分為幾個亞型。治療取決於異常的性質和症狀的嚴重程度。大多數vWD 病例是遺傳性的，但VWF異常可能是獲得性的；例如，主動脈瓣狹窄與IIA型類血友病有關，導致胃腸道出血，這種關聯被稱為海德綜合症。

在血栓性血小板減少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒症綜合症（HUS）中，ADAMTS13要麼存在缺陷，要麼被針對該酶的抗體抑制。這導致VWF超大多聚體的分解減少和微血管病性溶血性貧血，伴有纖維蛋白和血小板在小血管中沉積以及毛細血管壞死。在TTP中，受影響最明顯的器官是大腦；在HUS中則是腎臟。

在首次患有缺血性中風（由於血液凝固）的人群中，常見較高水平VWF。發生率不受ADAMTS13影響，唯一重要的遺傳因素是人的血型。研究發現，高血漿VWF水平是房顫患者大出血的獨立預測因子。

歷史

VWF以芬蘭醫生埃里克·阿道夫·馮·維勒布蘭德的名字命名，他於1926年首次描述了奧蘭群島家庭中的一種遺傳性出血性疾病。儘管維勒布蘭德沒有確定確切的病因，但他類血友病 （vWD）與血友病和其他形式的出血素質區分開來。

20世紀50年代，vWD被證明是由血漿因子缺乏引起的（而不是由血小板疾病引起），並且在20世紀70年代，VWF蛋白被純化。 Harvey J. Weiss 和同事開發了一種VWF功能的定量測定方法，至今仍是VWD實驗室評估的支柱。

反應

VWF已被證明與I型膠原蛋白alpha1相互作用。

最近有報道稱，VWF內部的協同作用和相互作用提高了初次止血的吸附概率。這種合作可以通過計算流動的VWF一旦穿過另一吸附的VWF的吸附概率來證明。這種合作是在很寬的剪切速率範圍內進行的。

參見

• 類血友病
• 巨大血小板綜合症

外部連結

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW 關於馮維勒布蘭德因子缺乏症的條目。包括：1 型馮維勒布蘭德病、2A 型馮維勒布蘭德病、2B 型馮維勒布蘭德病、2M 型馮維勒布蘭德病、2N 型馮維勒布蘭德病、3 型馮維勒布蘭德病 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
• PDB中UniProt可用的所有結構信息之概述：P04275 (von Willebrand factor) 在PDBe-KB。 上