青黴酸

青黴酸
	IUPAC名; 5-Hydroxy-5-isopropenyl-4-methoxy-furan-2-one
識別
CAS號	90-65-3
PubChem	1268111
SMILES	CC(=C)C1(C=CC(=O)O1)O;
KEGG	C19495
性質
化學式	C8H10O4
摩爾質量	170.16 g·mol−1
	若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

青黴酸（英語：Penicillic acid，縮寫：PA）是一種有機化合物，分子式C
8H
10O
4，是一些青黴屬和麴黴屬黴菌產生的多聚乙酰類真菌毒素^[1]^[2]，也是青黴素在酸性條件下降解的主要產物。常見於發霉的的玉米、土豆以及飼料中^[3]^[4]^[2]，並對人畜具有多種毒性^[5]。

歷史

1913年Carl Lucas Alsberg（英語：Carl L. Alsberg）與Otis Fisher Black首次從長滿軟毛青黴(P. puberulum）的玉米中分離得到青黴酸^[6]^[4]^[2]。1936年由John Howard Birkinshaw首次提出其結構^[7]，並於1949年由C. W. Munday確定其存在兩種互變異構體^[8]。Ralph Raphael（英語：Ralph Raphael）在二戰期間實現青黴酸的人工合成^[9]。

性質與結構

青黴酸為無色針狀結晶。熔點為83°C。一水合物為無色單斜或三斜長菱柱狀，熔點為58-64°C。青黴酸極易溶於熱水、乙醇、乙醚、乙酸乙酯和氯仿，但不溶於戊烷、己烷和石油醚。其有兩種互變異構體：一種為γ-酮酸式，另一種為γ-羥基內酯式，兩種構型之間轉化存在動態平衡^[2]^[8]。青黴酸在弱酸和弱鹼中穩定，在強鹼溶液中水解。內酯式青黴酸在四氯化碳和氯仿中羰基與羥基容易形成分子間氫鍵產生二聚體^[10]。能與巰基和伯氨基反應，因此能與絲氨酸、組氨酸、精氨酸、賴氨酸等氨基酸以及半胱氨酸、穀胱甘肽等含巰基分子反應。其中與絲氨酸結合後會失去毒性^[11]。

來源以及生物合成

來源

青黴酸是一些麴黴和青黴生長繁殖過程產生的有毒次級代謝產物。麴黴包括黃麴霉（Aspergillus flavus）、赭麴黴（A. ochraceus）、洋蔥麴黴（英語：Aspergillus alliaceus）（A. alliaceus）、蜂蜜麴黴（A. melleus）、硫色麴黴（A. sulphureus）、孔麴黴（A. ostianus）和菌核麴黴（A. sclerotiorum）^[11]。而青黴菌是主要的產青黴酸真菌，包括羅克福青黴菌（Penicillium roqueforti）、軟毛青黴（英語：Penicillium aurantiogriseum）(P. puberulum）、圓弧青黴菌（英語：Penicillium aurantiogriseum）（P. cyclopium）^[4]、馬頓青黴（英語：Penicillium aurantiogriseum）（P. martensii）、托姆青黴（英語：Penicillium thomii）（P. thomii）、徘徊青黴（英語：Penicillium palitans）（P. palitans）、棒形青黴（英語：Penicillium claviforme）（P. vulpinum）等，此外在埃里希擬青黴（Paecilomyces ehrlichii）中也發現了青黴酸^[11]。這些產青黴酸的真菌在5-32°C下都能產生包括青黴酸在內的真菌毒素，尤屬15-20°C產毒最旺盛。因此在低溫貯藏的食品發霉後也可能會受青黴酸污染。增加CO₂濃度也會降低青黴酸生成^[11]。這類黴菌主要寄生在高粱、大麥、燕麥、玉米和大米中，而寄生在花生、大豆、棉籽中相同黴菌卻不生成青黴酸^[1]。

在發霉飼料中，青黴菌是主要的污染菌類，其中尤屬圓弧青黴菌佔比最高。人畜誤食發霉食物或飼料引起的中毒與疾病症狀過去常與黃麴黴素中毒聯繫到一起而忽視了青黴酸的作用，研究表明青黴酸與其他諸如赭麴黴素、展青黴素等真菌毒素聯合作用會使得毒性增強^[4]^[2]。

生物合成

研究者已經研究了圓弧青黴中產生青黴酸的過程。首先由1分子乙酰輔酶A與3分子丙二酸單酰輔酶A縮合失去三分子CO₂得到苔色酸。苔色酸經脫羧、多步氧化生成6-甲氧基-2-甲基苯醌，隨後在氧氣、NADPH、黃素單核苷酸和亞鐵離子作用下發生拜耳-維立格氧化環裂解形成內酯式青黴酸。這一過程主要由一組聚酮合酶（英語：Polyketide synthases）主導^[12]^[2]^[13]。

抗生素作用

青黴酸對革蘭氏陰性菌以及少部分革蘭氏陽性菌具有抑菌作用，其通過破壞細菌細胞壁和細胞膜使通透性改變，讓細菌吸水漲破而死^[14]。雖然具有抗生素的效果，但其高毒性不能用於臨床^[11]。

毒性

在動物實驗上，青黴酸展現出多種毒性作用，包括致癌性、致畸性、細胞毒性、器官毒性以及聯合毒性。作用機制包括抑制細胞呼吸；破壞DNA；與含硫氨基酸加成損害器官；抑制LDH酶、ADH酶、鈉鉀泵等酶活性等。尤其是與其他真菌毒素，如赭麴黴素、展青黴素、桔青黴毒素等毒素的聯合毒性作用可使得毒性大增^[2]^[4]^[5]^[11]。在雞和小鼠身上展開的研究表明，赭麴黴毒素A（英語：Ochratoxin A）與青黴酸同時存在時，青黴酸會抑制胰臟中羧肽酶A（英語：Carboxypeptidase A）活性，使得赭麴黴毒素A被此酶降解成無毒的α-赭麴黴毒素的解毒過程受損^[15]。

因只有動物實驗數據而無人體實驗數據支持對人具有致癌性，國際癌症研究機構將青黴酸列為第三類致癌物，即不能對人類致癌性進行分類。但在一些重要的真菌毒素學術會議上青黴酸作為報導的致癌物一直得到很高關注^[16]。

參考文獻

^ ^1.0 ^1.1 朱曉敏. 青霉酸研究进展. 獸醫導刊. 2016, (14): 215. doi:10.3969/j.issn.1673-8586.2016.14.204.
^ ^2.0 ^2.1 ^2.2 ^2.3 ^2.4 ^2.5 ^2.6 李曉雪、董燕婕、苑學霞、等. 谷物及饲料中青霉酸的污染和防控. 中國糧油學報. 2018, 33 (11): 140-146. doi:10.3969/j.issn.1003-0174.2018.11.023.
^ 中國營養學會. 营养科学词典. 北京: 中國輕工業出版社. 2013. ISBN 9787501992133.
^ ^4.0 ^4.1 ^4.2 ^4.3 ^4.4 陳智、鄔靜、袁慧. 青霉酸的研究进展. 中國畜牧獸醫. 2007, 34 (6): 28-30. doi:10.3969/j.issn.1671-7236.2007.06.008.
^ ^5.0 ^5.1 郭樂，晏暉雲，袁慧. 青霉酸毒性研究进展. 動物醫學進展. 2008, 29 (3): 94-96. doi:10.3969/j.issn.1007-5038.2008.03.024.
^ Carl Alsberg, Otis Fisher Black. No. 270. Contributions to the study of maize deterioration: biochemical and toxicological investigations of Penicillium puberulum and Penicillium stoloniferum.. US Government Printing Office. 1913.
^ B. Alberth, P. Elek, Z. Herpay, I. Szilágyi, Primycin und Penicillsäure in der Augenheilkunde, Ophthalmologica, 134 (1): pp. 54–61,
doi:10.1159/000303184
（德文）
^ ^8.0 ^8.1 C. W. MUNDAY. Tautomerism of Penicillic Acid. Nature. 1949, 163: 443–444. doi:10.1038/163443b0.
^ Raphael, Ralph. Synthesis of the Antibiotic, Penicillic Acid. Nature. 1947, 160 (4060): 261–262. Bibcode:1947Natur.160..261R. PMID 20344393. S2CID 4066740. doi:10.1038/160261c0.
^ S. Kovac, E. Solcaniova, G. Eglinton. Infrared studies with terpenoid compounds—VI: Infrared spectra of penicillic acid and its derivatives. Tetrahedron. 1969, 25 (16): 3617-3622. doi:10.1016/S0040-4020(01)82894-5.
^ ^11.0 ^11.1 ^11.2 ^11.3 ^11.4 ^11.5 Richard F. Keeler, Anthony T. Tu. Handbook of Natural Toxins, 第 1 卷. 紐約: CRC Press. 1983. ISBN 9780824718930.
^ K Axberg, S Gatenbeck. The enzymic formation of penicillic acid (PDF). FEBS letters. 1975, 54 (1): 18-20.
^ K Axberg, S Gatenbeck. Intermediates in the penicillic acid biosynthesis in Penicillium cyclopium.. Acta Chemica Scandinavica. Series B: Organic Chemistry and Biochemistry. 1975, 29 (7): 749-751. PMID 1189847. doi:10.3891/acta.chem.scand.29b-0749.
^ C. Gräbsch, G. Wichmann, N. Loffhagen, O. Herbarth, A. Müller. Cytotoxicity assessment of gliotoxin and penicillic acid in Tetrahymena pyriformis. Environmental Toxicology: An International Journal. 2006, 21 (2): 111-117. doi:10.1002/tox.20162.
^ Parker, R. W., Phillips, T. D., Kubena, L. F., Russell, L. H., Heidelbaugh, N. D. Inhibition of pancreatic carboxypeptidase A: A possible mechanism of interaction between penicillic acid and ochratoxin A. Journal of Environmental Science and Health, Part B. 1982, 17 (2): 77-79. doi:10.1080/03601238209372304.
^ 2,5-Hexadienoic acid, 3-methoxy-5-methyl-4-oxo-. Pubchem. 美國國立衛生研究院.

[:1-1] 1.0 ^1.1 朱曉敏. 青霉酸研究进展. 獸醫導刊. 2016, (14): 215. doi:10.3969/j.issn.1673-8586.2016.14.204.

[:2-2] 2.0 ^2.1 ^2.2 ^2.3 ^2.4 ^2.5 ^2.6 李曉雪、董燕婕、苑學霞、等. 谷物及饲料中青霉酸的污染和防控. 中國糧油學報. 2018, 33 (11): 140-146. doi:10.3969/j.issn.1003-0174.2018.11.023.

[3] 中國營養學會. 营养科学词典. 北京: 中國輕工業出版社. 2013. ISBN 9787501992133.

[:0-4] 4.0 ^4.1 ^4.2 ^4.3 ^4.4 陳智、鄔靜、袁慧. 青霉酸的研究进展. 中國畜牧獸醫. 2007, 34 (6): 28-30. doi:10.3969/j.issn.1671-7236.2007.06.008.

[:5-5] 5.0 ^5.1 郭樂，晏暉雲，袁慧. 青霉酸毒性研究进展. 動物醫學進展. 2008, 29 (3): 94-96. doi:10.3969/j.issn.1007-5038.2008.03.024.

[6] Carl Alsberg, Otis Fisher Black. No. 270. Contributions to the study of maize deterioration: biochemical and toxicological investigations of Penicillium puberulum and Penicillium stoloniferum.. US Government Printing Office. 1913.

[Alberth-7] B. Alberth, P. Elek, Z. Herpay, I. Szilágyi, Primycin und Penicillsäure in der Augenheilkunde, Ophthalmologica, 134 (1): pp. 54–61,
doi:10.1159/000303184
（德文）

[:3-8] 8.0 ^8.1 C. W. MUNDAY. Tautomerism of Penicillic Acid. Nature. 1949, 163: 443–444. doi:10.1038/163443b0.

[9] Raphael, Ralph. Synthesis of the Antibiotic, Penicillic Acid. Nature. 1947, 160 (4060): 261–262. Bibcode:1947Natur.160..261R. PMID 20344393. S2CID 4066740. doi:10.1038/160261c0.

[10] S. Kovac, E. Solcaniova, G. Eglinton. Infrared studies with terpenoid compounds—VI: Infrared spectra of penicillic acid and its derivatives. Tetrahedron. 1969, 25 (16): 3617-3622. doi:10.1016/S0040-4020(01)82894-5.

[:4-11] 11.0 ^11.1 ^11.2 ^11.3 ^11.4 ^11.5 Richard F. Keeler, Anthony T. Tu. Handbook of Natural Toxins, 第 1 卷. 紐約: CRC Press. 1983. ISBN 9780824718930.

[12] K Axberg, S Gatenbeck. The enzymic formation of penicillic acid (PDF). FEBS letters. 1975, 54 (1): 18-20.

[13] K Axberg, S Gatenbeck. Intermediates in the penicillic acid biosynthesis in Penicillium cyclopium.. Acta Chemica Scandinavica. Series B: Organic Chemistry and Biochemistry. 1975, 29 (7): 749-751. PMID 1189847. doi:10.3891/acta.chem.scand.29b-0749.

[14] C. Gräbsch, G. Wichmann, N. Loffhagen, O. Herbarth, A. Müller. Cytotoxicity assessment of gliotoxin and penicillic acid in Tetrahymena pyriformis. Environmental Toxicology: An International Journal. 2006, 21 (2): 111-117. doi:10.1002/tox.20162.

[15] Parker, R. W., Phillips, T. D., Kubena, L. F., Russell, L. H., Heidelbaugh, N. D. Inhibition of pancreatic carboxypeptidase A: A possible mechanism of interaction between penicillic acid and ochratoxin A. Journal of Environmental Science and Health, Part B. 1982, 17 (2): 77-79. doi:10.1080/03601238209372304.

[16] 2,5-Hexadienoic acid, 3-methoxy-5-methyl-4-oxo-. Pubchem. 美國國立衛生研究院.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]