冠状病毒
冠状病毒
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| 电子显微镜下的禽类传染性支气管炎病毒 | |
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| 冠状病毒示意图[2]
红色：刺突蛋白（S），又称棘蛋白
灰色：包膜
黄色：包膜蛋白（E）
橙色：膜蛋白（M）
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病毒分类 
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| （未分级）： | 病毒 Virus |
| 域： | 核糖病毒域 Riboviria |
| 界： | 正核糖病毒界 Orthornavirae |
| 门： | 小核糖病毒门 Pisuviricota |
| 纲： | 小南嵌套病毒纲 Pisoniviricetes |
| 目： | 套式病毒目 Nidovirales |
| 科： | 冠状病毒科 Coronaviridae |
| 亚科： | 正冠状病毒亚科 Orthocoronavirinae |
| 属[1] | |
| 异名[3][4] | |
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| 冠状病毒 |
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正冠状病毒亚科（学名：Orthocoronavirinae），通称冠状病毒（拉丁文／英文：coronavirus），是一类可感染哺乳动物与鸟类的病毒，属于网巢病毒目冠状病毒科[4][5]，为具有包膜的正单链RNA病毒[6]。最早发现的冠状病毒为1920年代感染鸡只的传染性支气管炎病毒（IBV），1960年代始发现造成人类普通感冒的冠状病毒，而冠状病毒之名则是在1968年发表，得名自其表面的棒状突起（刺突）。
冠状病毒的基因组大小介于26000与32000nt之间，是RNA病毒中基因组大小位居前列者[7]，编码刺突蛋白（S）又称棘蛋白、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核壳蛋白（N）等四种结构蛋白、复制酶（ORF1a/b）与若干辅助蛋白；冠状病毒可利用自身合成的复制酶及蛋白酶，合成上述蛋白及其它非结构蛋白；部分冠状病毒还能合成而具有血细胞凝集素酯酶（HE）。这些蛋白除维持病毒结构，还有促进感染与抵抗宿主免疫反应等功能。
刺突蛋白可与宿主细胞表面的受体结合，使病毒包膜和宿主细胞的膜融合以感染细胞。进入宿主细胞后，冠状病毒会造成细胞内膜的重组，并在特化的膜结构中进行复制与转录，转录时会发生模板跳转而产生许多长度不一的次基因组RNA，皆包含一或数个结构蛋白的基因，此跳转可能是不同冠状病毒间发生基因重组的机制。次基因组RNA与完整的mRNA皆可被翻译成蛋白质，复制酶（ORF1a/b）在翻译时会发生-1核糖体移码而产生1a或1ab两种多聚蛋白，可分别被自身的蛋白酶切割而形成14种非结构蛋白，参与病毒的转录与复制，其中一个非结构蛋白nsp14具有校对的功能，使冠状病毒复制的准确度高于其他RNA病毒，可能是其得以维持较长基因组的原因。冠状病毒的感染会影响细胞的许多信号转导途径，引发免疫反应，而病毒也有许多机制加以抵抗。
冠状病毒依基因组成序列分为甲型、乙型、丙型与丁型等四个属，其中甲型与乙型冠状病毒为感染哺乳动物，其共祖可能是蝙蝠病毒，丙型与丁型冠状病毒则以感染鸟类为主，其共祖应是鸟类病毒，而乙型冠状病毒的Embecovirus亚属可能是起源自感染鼠类的病毒，其中的鼠肝炎病毒为冠状病毒研究的模式病毒，冠状病毒的许多分子机制皆是通过研究此病毒而被阐明。
已知可感染人类的冠状病毒共有7种，其中有4种（人类冠状病毒229E、人类冠状病毒OC43、人类冠状病毒NL63与人类冠状病毒HKU1）可引发普通感冒，另外3种为导致严重疾病的严重急性呼吸道综合症冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），皆曾在全球各地造成疫情。此外还有许多冠状病毒可感染家畜与家禽、宠物、实验动物和野生动物，例如感染鸡只的禽冠状病毒、感染猪只的数种猪冠状病毒、感染犬与猫的犬冠状病毒和猫冠状病毒、感染实验小鼠与大鼠的鼠冠状病毒。
词源
[编辑]冠状病毒的学名Coronavirus为最早研究人类冠状病毒的英国病毒学家琼·阿尔梅达和大卫·A·泰瑞尔所取[8]，于1968年发表于《自然》的一篇文章[9]。此名源于拉丁文的corona，意指“皇冠”或“花环”，这个词本身则来自希腊文的κορώνη（korṓnē），意指“花环”[10][11]。以Corona称呼此类病毒的原因是在电子显微镜下观察时，可见其病毒颗粒表面由刺突蛋白（spike protein）所构成、形似光晕的棒状突起[8][12]。
1971年，国际病毒命名委员会（现已改名为国际病毒分类委员会）将冠状病毒（Coronavirus）接受为一属名[13]，随着发现的病毒数量日益增多，该属于2009年被细分成甲型冠状病毒属、乙型冠状病毒属、丙型冠状病毒属与丁型冠状病毒属等四个属[14]。
研究历史
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冠状病毒感染动物最早的纪录是1920年代晚期，美国饲养的鸡只出现急性呼吸道感染[15]，1931年有科学家发表了对北达科他州鸡只呼吸道感染的详细报告，指出被感染的小鸡有喘气与倦怠的症状，且具有40%至90%的高死亡率[16]。1933年造成此感染的病毒被成功分离[17]，即传染性支气管炎病毒（IBV），1937年研究人员首度成功在实验室培养此病毒[18]。1940年代晚期有感染鼠类的冠状病毒毒株被发现，即感染小鼠脑部的鼠肝炎病毒JHM株系（MHV-JHM）[19]，当时尚不知此病毒与IBV有关联[13]。
1960年代，感染人类的冠状病毒渐被发现[20][21]。1961年，大卫·A·泰瑞尔等英国医学研究委员会感冒研究单位的研究人员发现了造成普通感冒的一新病毒株，将其命名为B814[22][23][24]（此病毒株今已佚失[25]），但用培养腺病毒与鼻病毒等其他感冒病毒的方法试图培养该病毒时却告失败，后来使用由器官培养技术建立的人类胚胎气管组织才成功培养此病毒[26]。1962年又有科学家在芝加哥大学分离了新的感冒病毒毒株，于1966年发表，即为人类冠状病毒229E[27]。B814病毒与229E病毒皆能在自愿的受试者中造成感冒，且经醚处理后即失去活性，显示它们具有包膜[22][27]。
1967年，伦敦圣汤玛士医院的病毒学家琼·阿尔梅达和大卫·泰瑞尔合作，用电子显微镜观察IBV、B814与229E等病毒的外形结构[28][29]。同年美国国家卫生院的团队发现了另一种造成感冒的新病毒株人类冠状病毒OC43[30]，此病毒株的表面亦具有棒状突起[31][32]，补体结合试验结果显示其与鼠肝炎病毒关系接近[19]，于是这些病毒被合称为“冠状病毒”[9]。此外也有许多感染其他动物的冠状病毒被陆续发现[33]，感染狗、猫、牛与猪的冠状病毒都在20世纪后半叶被发现，并有许多相关研究发表[34]。据病毒学家苏珊·魏斯回忆，当时全世界研究冠状病毒的科学家约只有数十人，大多研究鼠肝炎病毒，也有些人研究人类感冒病毒与家禽、家畜的冠状病毒[35]。
2000年后，冠状病毒已造成三次严重的疫情爆发。2002年底，中华人民共和国广东省爆发了非典型肺炎，演变成为期近一年的SARS事件，疫情扩散至29个国家，超过8000人感染，其中774人死亡[36]。此感染为新发现的冠状病毒SARS-CoV造成，疑似是由市场中的果子狸传染给人类，但后续研究显示蝙蝠才是SARS病毒的自然宿主。2012年，沙地阿拉伯爆发了中东呼吸综合症疫情，为另一新种冠状病毒中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）造成，可能经骆驼传染给人类，疫情随后扩散至西亚其他国家与韩国，共有超过1000人感染，约400人死亡[37]。2019年12月，新型冠状病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒2在中华人民共和国湖北省武汉市造成不明肺炎疫情，2020年初全球各地开始检测出此新型冠状病毒，并判定为全球大流行，截至2023年3月10日[38]，染病人数已逾6.76亿，超过688.1万人死亡[38]。
2003年SARS疫情结束后，又有人类冠状病毒NL63与人类冠状病毒HKU1两种造成普通感冒的冠状病毒被发现[25]。此外许多研究人员开始调查野生动物中的冠状病毒，在世界各地的多种动物中发现不同的冠状病毒，增进了人们对冠状病毒在自然界中多样性的了解[39][40]。
病毒学
[编辑]基因组
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冠状病毒的基因组为正单链RNA，基因组长度介于26000至32000nt之间[7]，是RNA病毒中基因组最大的一类病毒之一，且与细胞生物的信使核糖核酸一样具有5′端帽和3′端聚线苷酸尾，其基因组基本结构为5′非翻译区（5'UTR）－复制酶（ORF1a/b）－刺突蛋白（S）－包膜蛋白（E）－膜蛋白（M）－核壳蛋白（N）－3′非翻译区（3'UTR）－3′端聚线苷酸尾。编码复制酶的开放阅读框ORF1a/b占了基因组总长的2/3，可翻译出一个多聚蛋白（polyprotein），此多聚蛋白有自我切割的活性，可自行切割成16个非结构蛋白（nsp1－nsp16）[41]。基因组后方则是编码S、E、M与N四种结构蛋白的开放阅读框[42]，其间可能穿插有其他编码辅助蛋白的开放阅读框，辅助蛋白开放阅读框的种类、数目与位置均因病毒种类不同而异[41]，多数并非病毒复制、感染所必须，但有些具有和病毒致病机理或抵抗宿主免疫反应相关的功能[34]。
5′与3′非翻译区
[编辑]冠状病毒基因组中的5′非翻译区（5'UTR）与3′非翻译区（3'UTR）均为病毒复制与转录所需，分别具有数个演化上保守的茎环[43]。
5′非翻译区（5'UTR）
[编辑]冠状病毒的5'UTR约长200－300nt[44]，一般皆有茎环1（SL1）、茎环2（SL2）与茎环4（SL4），牛冠状病毒、SARS相关冠状病毒与一些丙型、丁型冠状病毒在茎环2与茎环4中间还多了茎环3（SL3）[45][46]。SL1除完全折叠的形式外，还可以基部未完全折叠的形式存在，与完全折叠者的比例达成一动态平衡，可能与基因组的其他区域有长距离交互作用，参与病毒的复制与转录[44][47]；SL2是5'UTR的茎环中序列最保守的，可能也与病毒的复制与转录有关[44]；SL3包含了TRS-L[注 1]的序列；SL4是一个比较长的茎环，可分为4a与4b两部分，中间为一个凸起区（bulge）分隔，许多冠状病毒的SL4中有一个短的开放阅读框，为一上游开放阅读框（uORF），可抑制复制酶1ab的翻译，实验结果显示SL4对突变的容忍度高，甚至将鼠冠状病毒的SL4置换成不同的序列也不影响其复制（但若将其删除则病毒无法存活），因而有假说认为其主要功能是冠状病毒转录次基因组RNA（sgRNA）时用于定位[44][48]，其基部结构较有弹性，可在sgRNA转录时和其互动，以帮助模板跳转[注 1][44][49]。
此外，许多冠状病毒在SL4的下游还有另一茎环SL5，甲型与乙型冠状病毒的SL5已超越5'UTR的范围，包含部分复制酶ORF1a的序列，其中甲型冠状病毒的序列较为保守，这两属的冠状病毒SL5由SL5a、SL5b与SL5c等三个较小的茎环组成，三者顶部均有5'-UUCCG(U/C)-3'的序列，有学者认为可能是某些冠状病毒组装所需的包装信号（packaging signal）[50]；丙型冠状病毒也具有SL5，但结构与甲型、乙型病毒的稍有不同[46]。SL5可能也参与病毒RNA的复制[44][51]。
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甲型冠状病毒的5'UTR，由左至右为SL1、SL2、SL4、SL5 -
SARS相关冠状病毒的5'UTR，由左至右为SL1、SL2、SL3、SL4、SL5 -
丁型冠状病毒的5'UTR，由左至右为SL1、SL2、SL3、SL4
3′非翻译区（3'UTR）
[编辑]冠状病毒的3'UTR约长300－500nt（不计3′端聚线苷酸尾）[44]。乙型冠状病毒3'UTR的5端（紧接在核壳蛋白基因的3端之后）为一凸起的茎环（bulged stem-loop；BSL），约长70nt，部分丙型冠状病毒可能也有此结构[52]，甲型冠状病毒则无[51]；甲型与乙型冠状病毒BSL的下游有一个长54nt的假结结构（PK），可能为病毒复制所需，此区域的一个茎环（PK-SL2）顶部序列和BSL末端的序列配对而形成假结，甲型冠状病毒因无BSL，PK-SL2是与上游的一个小型茎环配对形成假结[53]。PK与BSL独立存在或组成假节的比例为一动态平衡，以调控病毒负链RNA复制的起始，PK不与BSL形成假节时可能和基因组最3端的序列配对，复制起始时才因3端序列与一些非结构蛋白的结合而脱离，转而和BSL形成假节，因而有分子开关的功能[44][54]。
PK的下游为另一个较长、具有许多分支的茎环[55]，因序列变异较大而被称为多变区（hypervariable region；HVR），此茎环包含一个5′-GGAAGAGC-3′的保守序列（Oct）[56]，惟功能仍不明朗[44]。
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甲型冠状病毒的3'UTR -
乙型冠状病毒的3'UTR -
丁型冠状病毒的3'UTR
蛋白质
[编辑]冠状病毒的蛋白质可分为结构蛋白与非结构蛋白两大类，前者包括包膜蛋白（E）、刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）与核壳蛋白（N）等四种，部分病毒还具有血细胞凝集素酯酶（HE），皆为病毒颗粒的组成成分；后者则是由一多聚蛋白自我切割而成的15种蛋白，为病毒RNA复制与转录所需，有些非结构蛋白同时具有修饰病毒RNA或对抗宿主免疫反应的功能。除了结构蛋白与非结构蛋白外，许多冠状病毒还有其他功能各异的辅助蛋白[41]。
结构蛋白
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冠状病毒的外型大致呈球体[57]，大小因种类而异，直径一般介于80与120奈米之间，但也有小至50奈米与大至200奈米者[58]，分子量约为40000kDa，具有包膜蛋白（E）、刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）与核壳蛋白（N）等四种结构蛋白，外围有脂双层构成的包膜[59]，在电子显微镜下为一电子密度高的壳状结构[41][60]，包膜蛋白、刺突蛋白与膜蛋白均位于包膜上[61]，三种蛋白的数量比例约为1:20:300[62]，其中包膜蛋白与膜蛋白为结构蛋白，负责维持病毒包膜的结构与大小[41]；刺突蛋白可与宿主细胞表面的受体结合，为病毒感染细胞所需；核壳蛋白则位于膜的内部，包覆病毒的遗传物质核糖核酸。当病毒不在细胞内时，包膜、膜蛋白与核壳蛋白均有保护病毒的功能[63]。四种结构蛋白虽各有不同功能，但有研究显示有些冠状病毒不需全部的结构蛋白即可组装完整、具感染力的病毒，显示这些蛋白的功能可能有重复之处[64]。乙型冠状病毒属支系A的病毒除了这四种结构蛋白外，包膜上还有另一种称为血细胞凝集素酯酶（HE）的蛋白[33]。
膜蛋白（糖膜蛋白）
[编辑]膜蛋白（M）是冠状病毒包膜上主要的结构蛋白，为四种结构蛋白中数量最多者，属于第三型膜蛋白，由218至263个氨基酸组成[59]，可分为N端的胞外域、跨膜三次的跨膜结构域与C端的胞内域等三个结构域，其中后者可形成网状结构以加固包膜，因病毒种类而异，膜蛋白的N端可能有糖基修饰。膜蛋白在病毒组装的过程扮演关键角色，可改变自身构型以调整膜的曲率，促进病毒包膜的形成[65]，并与其他三种结构蛋白互动以协调组装[64]。
冠状病毒均以刺突蛋白和宿主细胞表面的受体结合，不过有研究显示人类冠状病毒NL63的膜蛋白可和宿主细胞表面的硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）结合，但仍须有刺突蛋白才能成功感染[66]。
包膜蛋白（套膜蛋白）
[编辑]包膜蛋白（E）也位于冠状病毒的包膜上，是次要的结构蛋白，在不同病毒间的变异较大，一个冠状病毒中约仅有20个包膜蛋白，由76至109个氨基酸组成[58]，为四种结构蛋白中最小的，属于嵌在脂双层中的整合蛋白，可分为跨膜结构域与C端的膜外域两个结构域。包膜蛋白大部分由α螺旋组成，SARS-CoV等部分冠状病毒的包膜蛋白可在包膜上聚合而形成称为病毒孔蛋白的离子通道，使离子（主要是氢离子、钾离子、钠离子与钙离子等阳离子）通透，此离子通道的具体功能仍有待研究，但可能与细胞释出病毒的过程有关[64]。此外包膜蛋白也参与病毒组装、感染细胞后胞内物质的运输与出芽，有研究显示缺乏包膜蛋白的鼠肝炎病毒（MHV）仍能感染细胞，缺乏包膜蛋白的SARS-CoV毒力降低[注 2]，而缺乏包膜蛋白的MERS-CoV则无法感染细胞[64]。除此之外，某些冠状病毒的包膜蛋白可能还有抑制宿主细胞免疫反应的功能[67]。
刺突蛋白（棘蛋白）
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刺突（spike）为冠状病毒表面的棒状突起，是此类病毒最明显的特征，一个冠状病毒平均有74个刺突[65]，刺突长约20奈米，是由3个刺突蛋白组成的三聚体。刺突蛋白属于第一型膜融合蛋白，带有许多糖基修饰，分为S1与S2两个次单元，S1位于刺突蛋白的顶部，具有与宿主受体结合的受体结合结构域（receptor binding domain, RBD）；S2则位于刺突蛋白基部，将刺突蛋白固定在膜上，并在被组蛋白酶、跨膜丝氨酸蛋白酶2等宿主的蛋白酶切割激活后促进病毒包膜与细胞融合，使病毒直接进入细胞质中，或形成胞内体以内吞作用进入细胞[68]。S1次单元可在分为N端次单元（NTD）与C端次单元（CTD）两部分，皆可结合细胞表面的受体，前者结合的受体一般为细胞膜蛋白上的糖基[注 3]，后者则与血管紧张素转化酶2（ACE2）、丙氨酸氨肽酶（APN）和二肽基肽酶-4（DPP4）等蛋白受体结合[69]。此外除正常使用的受体外，刺突蛋白上的糖基可能可与细胞表面的凝集素结合，例如SARS-CoV虽一般使用ACE2受体，但其刺突蛋白的糖基可结合L-SIGN与DC-SIGN等凝集素，以其作为替代受体[70][71]。
有研究分析鼠肝炎病毒刺突蛋白的结构，发现其S1的NTD与动物细胞的半乳糖凝集素相似，据此提出冠状病毒刺突蛋白的NTD是来自宿主动物细胞的假说，即最早的冠状病毒从宿主细胞处取得凝集素的基因，可与宿主细胞表面的糖类结合，以其为受体感染细胞，但后来许多冠状病毒的S1发生变异演化而得以与宿主细胞的蛋白受体结合，例如鼠冠状病毒的NTD形成新的结构而获得与CEACAM1结合的能力，使病毒与鼠类细胞的结合能力大增，因不再需要与糖类结合而逐渐失去凝集素的功能，并进一步失去血细胞凝集素酯酶；相较之下牛冠状病毒、人类冠状病毒OC43等仍以糖类为受体，因而NTD保有凝集素的功能[72]。冠状病毒S1的演化的过程中，CTD可能面临较大的选汰压力，故演化的速度比NTD快，CTD发生变异而尝试与新的受体结合的同时，与糖基结合的NTD可作为一个保险的机制，确保病毒可以与细胞结合[69]。
切割
[编辑]刺突蛋白中有两个位点被切割后才能使冠状病毒感染细胞，分别为S1/S2位点与S2'位点，前者为S1与S2之间的位点，被切割后S1与S2失去共价连结，但仍以其他分子间作用力相结合，切割后S2的构型会改变；后者切割位点位于S2中，此切割可促使病毒与细胞发生膜融合，使病毒RNA进入细胞质中[43]。
刺突蛋白被切割的时间点因病毒种类而异，有些冠状病毒的刺突蛋白在病毒组装后即被胞内的蛋白酶切割，如鼠肝炎病毒A59[73]、MERS-CoV[注 4]与SARS-CoV-2的S1与S2间皆有一段可被细胞内的弗林蛋白酶切割的序列，因此其经胞吐作用被释放到胞外后，S1与S2可能已被切开，这些病毒随后与细胞受体结合时可迅速改變構型，再被其他细胞表面的蛋白酶在S2'位点切割，接着病毒即可与细胞膜融合而进入细胞质中[76][77][注 5]；SARS-CoV等不具有弗林蛋白酶切割位点的病毒，则在感染细胞时才由其表面或溶酶体内的蛋白酶切割S1/S2及S2'位点[43]；另外还有些冠状病毒的刺突蛋白在组装与释放后，可被弹性蛋白酶等细胞外的蛋白酶切割[69]。
核壳蛋白（核衣壳蛋白）
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包膜内部为许多核壳蛋白（N）组成的核壳，核壳蛋白与病毒的基因组正链单股RNA结合，如同珠子与丝线结合般，且核壳蛋白也会互相结合，和基因组RNA一起形成宽10至15奈米、长数百奈米的丝状核壳[41][79][80]。核壳蛋白为一磷蛋白，可分为三个结构域，其中结构域1与结构域2组成其主要部分，包含许多带正电的精氨酸与赖氨酸，结构域3则较小，位于C端，因包含较多酸性氨基酸，所带的净电荷为负[58]。病毒感染细胞后核壳蛋白除了在细胞质中外，还有些会进入细胞核内，惟其功能尚不明。除了与RNA结合组装核壳外，核壳蛋白可能也参与基因组RNA复制与转录的过程[77][80]。
血细胞凝集素酯酶
[编辑]乙型冠状病毒属支系A的病毒（乙型冠状病毒1型、鼠冠状病毒与人类冠状病毒HKU1等）除膜蛋白、包膜蛋白与刺突蛋白外，在包膜上还有另一种蛋白血细胞凝集素酯酶（HE）[33]，此蛋白是由两个相同的次单元组成的二聚体，包含约400个氨基酸，为病毒表面比刺突短的突起，长约5至7奈米，可协助病毒与宿主细胞的结合[81]。除了这一支冠状病毒外，正黏液病毒与托罗病毒亦具有此蛋白，显示这些病毒间曾发生基因重组[81]。血细胞凝集素酯酶由凝集素与酯酶两个结构域组成，凝集素结构域和刺突蛋白皆可与宿主细胞表面的唾液酸（9-O-乙酰基唾液酸）受体结合，酯酶结构域则可将唾液酸分解，协助病毒离开宿主细胞。人类冠状病毒OC43（属乙型冠状病毒1型）在与牛冠状病毒分支而跳跃到人类宿主后，其血细胞凝集素酯酶与唾液酸的结合力已逐渐丧失，而仅有刺突蛋白结合唾液酸，酯酶的活性也因此受到影响，且人类冠状病毒HKU1的血细胞凝集素酯酶也发生了趋同演化而有类似的改变，这个变异可能与病毒对人体呼吸道细胞的唾液酸受体适应有关[82]。
非结构蛋白
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冠状病毒的非结构蛋白是由一个开放阅读框（复制酶ORF1ab与ORF1a）翻译后再自我切割形成，其中许多参与病毒RNA的复制与转录，为复制转录复合体（RTC）之一部分，如RNA复制酶（nsp12）、RNA螺旋酶（nsp13）与RNA外切酶（nsp14）[41]，有些非结构蛋白还有抑制宿主免疫反应的功能，如nsp1可阻止宿主干扰素mRNA的翻译并促进其降解，nsp15可干扰宿主对细胞内双股RNA的侦测，避免刺激宿主启动免疫反应[83]。以下列出所有非结构蛋白已知的功能[41]：
| 非结构蛋白 | 功能 |
|---|---|
| nsp1 | 分解宿主的mRNA、抑制宿主mRNA的翻译 |
| nsp2 | 可与抗增殖蛋白结合，功能不明 |
| nsp3 | 切割病毒的pp1ab与pp1a多聚蛋白；结合核壳蛋白； 促进宿主细胞合成细胞骨架；抑制宿主免疫反应 |
| nsp4 | 维持RNA复制的双膜囊泡（DMV）结构 |
| nsp5 | 切割病毒的pp1ab与pp1a多聚蛋白 |
| nsp6 | 穿膜的结构蛋白 |
| nsp7 | 可能与nsp8形成六聚体，为复制转录复合体的DNA夹 |
| nsp8 | 可能与nsp7形成六聚体，为复制转录复合体的DNA夹；可能有引物酶功能 |
| nsp9 | 与RNA结合，可能保护病毒RNA不被降解[43] |
| nsp10 | 与nsp12结合促进其甲基转移酶活性；与nsp14结合促进其外切酶活性 |
| nsp12 | RNA复制酶（RdRP） |
| nsp13 | RNA解旋酶；5′三磷酸酶 |
| nsp14 | mRNA加帽酶；RNA外切酶（校对） |
| nsp15 | RNA内切酶（NendoU），躲避宿主免疫反应 |
| nsp16 | 2′-O甲基转移酶（2′-O-MT），可避免被MDA5识别，躲避宿主免疫反应 |
辅助蛋白
[编辑]除上述基因外，许多冠状病毒基因组中还具有若干编码辅助蛋白（accessory protein）的开放阅读框，皆位于复制酶1ab的下游，分布于四种结构蛋白的基因之间，有些甚至与结构蛋白基因的开放阅读框有重叠，其种类、数目与功能皆因病毒种类不同而异。辅助蛋白大多较结构蛋白小，且非病毒复制生长（特别是在体外细胞中的复制生长）所需[84]。有些辅助蛋白有抵抗宿主免疫反应的功能，如鼠冠状病毒的ns2[注 6]、SARS-CoV的orf6[85]、SARS-CoV及SARS-CoV-2的ORF8[86]等，许多辅助蛋白的功能仍不明[85]。
复制周期
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进入细胞
[编辑]冠状病毒均以刺突蛋白和宿主细胞表面的受体结合，不过部分冠状病毒还可以其他蛋白结合宿主细胞，如人类冠状病毒NL63的膜蛋白、乙型冠状病毒属支系A病毒的血细胞凝集素酯酶均可和细胞表面的多糖结合而协助感染[66]。刺突蛋白结合受体后，宿主的蛋白酶（组蛋白酶与跨膜丝氨酸蛋白酶2等）会切割刺突蛋白而将其激活，因病毒株系而异，激活后的病毒可以内吞作用进入细胞，或直接和宿主细胞膜融合而进入细胞质[87][注 7]，猫冠状病毒、人类冠状病毒229E、传染性支气管炎病毒、SARS-CoV与鼠肝炎病毒A59（MHV A59）即是使用前者，鼠肝炎病毒 JHM（MHV JHM）则是使用后者[68]。除了蛋白酶外，其他宿主蛋白也会影响病毒感染的过程，例如干扰素诱导跨膜蛋白（IFITM）可阻止病毒进入细胞，含缬酪肽蛋白（VCP）则可帮助胞内体中的病毒进入细胞质[77][88]。
冠状病毒的使用的受体种类多样。人类冠状病毒NL63与SARS-CoV分别属于甲型与乙型冠状病毒，两者皆使用血管紧张素转化酶2（ACE2）为受体，但与NL63同属甲型冠状病毒的猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）和猪流行性腹泻病毒（PEDV）使用的受体为丙氨酸氨肽酶（APN），与SARS同属乙型冠状病毒的MERS-CoV和鼠冠状病毒分别使用二肽基肽酶-4（DPP4）和癌胚抗原相关细胞黏附分子1（CEACAM1）为受体，另外许多冠状病毒使用细胞膜蛋白上的糖基修饰为受体或辅受体[69]，例如人类冠状病毒OC43与牛冠状病毒使用9-O-乙酰基唾液酸为受体[82]。
翻译
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进入宿主细胞后，冠状病毒核壳会被降解，使其基因组RNA进入宿主的细胞质，因其RNA和真核生物的信使核糖核酸一样具有5′端帽和3′端聚线苷酸尾，可被宿主的核糖体翻译产生蛋白质，许多蛋白被合成后后还会得到糖基化等翻译后修饰[77]，除了核壳蛋白外，另外三种结构蛋白都是由内质网上的核糖体翻译[70]。冠状病毒编码复制酶的开放阅读框ORF1ab中间（ORF1a的末端）有一段滑动序列（UUUAAAC）与一个假结，核糖体翻译至此时可能发生-1核糖体移码，使其继续翻译ORF1b的序列，而形成多聚蛋白pp1ab，若未发生核糖组移码则翻译在ORF1a结束后即停止，形成多聚蛋白pp1a[41][58]，有研究显示发生-1移码的核糖体约有25%－30%[77]，此机制有助维持pp1ab与pp1a中各非结构蛋白最适于病毒复制的比例[43]。
多聚蛋白pp1ab与pp1a皆包含蛋白酶PLpro（nsp3）与3CLpro（nsp5），可分别将pp1ab切割成15个与11个（nsp1－nsp11）非结构蛋白[89]，这些蛋白大多参与病毒RNA复制，也有部分具有对抗宿主免疫反应的功能，有关这些蛋白的功能请参考非结构蛋白一节的介绍。
RNA复制与转录
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冠状病毒进入细胞后会造成细胞中内膜系统构造的改变（可能是由nsp3、nsp4与nsp6三种非结构蛋白达成[43][90]），使粗面内质网产生卷曲的膜结构（convoluted membrane；CM），并形成许多有双层膜的囊泡（double membrane vesicles；DMV），DMV为内质网的膜所衍生的囊泡，可能是病毒蛋白借由ERAD途径将另一种由内质网衍生的囊泡EDEMosomes向内凹陷、修饰而成[70][91]，也可能是透过引发细胞自噬途径而形成[92]。DMV的内膜为封闭，将病毒RNA与细胞质隔绝，包膜则与内质网的膜相连通，病毒的复制与转录主要在卷曲膜（CM）中进行[93]，DMV中也有许多病毒的RNA，亦有研究表明DMV可能是病毒复制与转录的场所[43][94]。
在卷曲膜（CM）或双膜囊泡（DMV）中，许多由pp1ab切割而成的非结构蛋白（nsp7、nsp8、nsp9、nsp10、nsp12、nsp13、nsp14与nsp16[43]）组合成复制转录复合体（replication transcription complex；RTC）以进行冠状病毒RNA的复制与转录，其中最重要的蛋白为nsp12（RNA复制酶；RdRP），直接催化RNA合成，其他蛋白则各有不同的辅助功能，例如nsp14（RNA外切酶）提供了校对功能，可将误配的核苷酸移除，增进RNA复制与转录的准确度[95]，一般RNA病毒因突变率高（10-5至10−3），基因组长度在超过15kb时便会因累积过多突变而造成错误灾难，因此基因组大小有上限[43]，冠状病毒则因nsp14的校对，突变率较其他RNA病毒低上许多（10-7至10−6），接近单链DNA病毒的突变率[96][97]，故得以维持约30kb的庞大基因组。除冠状病毒外，另外两种有校对功能的RNA病毒为托罗病毒与罗尼病毒，与冠状病毒同属网巢病毒目，基因组也都比其他RNA病毒长[43][98]。DMV内膜中除了这些病毒的非结构蛋白外，还有许多宿主蛋白，包括负责囊泡运输的蛋白、泛素相关蛋白、细胞自噬途径相关蛋白与数种帮助RNA翻译的真核翻译起始因子，显示病毒可能就近在内质网膜上核糖体的附近组装复制转录复合体，以增进RNA翻译与蛋白质合成后组装成复合体的效率[43][99]。
RNA复制时，RNA复制酶以正链的基因组RNA为模板，合成完整的负链的RNA，亦可以负链RNA为模板合成完整正链RNA[41]；转录时，RNA复制酶以正链RNA为模板合成负链RNA，但合成至序列中转录调节序列（transcription regulatory sequences；TRS）处即可能跳过剩余的序列而直接跳转至最末端的5′非翻译区，形成次基因组RNA（subgenomic RNA），再以此为模板合成正链的次基因组RNA[41][43]。基因组中有数个TRS，位于每个开放阅读框的5'（TRS-B）与基因组的5'UTR之后（TRS-L），次基因组RNA因跳转发生的位置不同而长度各异，含有不同数量的开放阅读框，皆不含有ORF1ab的序列[100]。病毒的核壳蛋白（N）虽不是复制转录复合体的一部分，但可能有RNA伴护蛋白的功能，并可能与一些宿主蛋白结合调节转录时的模板跳转[77]。
冠状病毒的RNA复制与转录完成后，会如生物的mRNA一样在5′加上5′端帽，并在3′加上多腺苷酸尾。加上5′帽的机制尚未完全阐明，但应与细胞生物加帽的过程类似，先以非结构蛋白nsp13水解RNA5′的三磷酸，再以一未知转移酶（可能为nsp12）接上一个单磷酸鸟苷，最后以nsp14的N7-甲基转移酶将N7位甲基化[101]，并以nsp16将前两个碱基的2′-O位甲基化[43][102]。而3′多腺苷酸化的机制则不明，尚不清楚多腺苷酸尾是由病毒的RNA复制酶或宿主细胞的多聚腺苷酸聚合酶合成[43]。
基因重组
[编辑]因冠状病毒RNA复制酶在转录时可在TRS切换模板，当细胞中具有两种以上的病毒RNA时，复制转录复合体可能由一个病毒RNA跳转至另一个病毒RNA，而造成病毒的基因重组[43][100]，其具体机制仍有待阐明，2020年有研究显示负责校对的非结构蛋白nsp14可能也参与了基因重组的机制[43]。基因重组是造成冠状病毒多样性的重要机制，可使病毒序列变异而产生新的分型，甚至使病毒得以跨越物种障碍感染其他物种[103]。许多冠状病毒都有基因重组的纪录，例如人类冠状病毒OC43分为A至E五型，其中D型为B型与C型重组而来，E型则是B、C与D型重组产生[104]；人类冠状病毒NL63的Amsterdam-1型有部分刺突蛋白序列为因基因重组而自496型取得[105]；SARS-CoV（属乙型冠状病毒）可能曾与甲型和丙型冠状病毒发生重组，有数段序列是来自甲型与丙型冠状病毒，亦有数段来自其他乙型冠状病毒[106]，而蝙蝠中的数种SARS相关冠状病毒彼此也常有基因重组发生，SARS病毒的直接来源可能即是数种蝙蝠病毒间基因重组的结果[103]。
组装与释放
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RNA复制所合成的完整正链RNA为病毒的遗传物质，被核壳蛋白包覆组成核壳；次基因组RNA则包含四种结构蛋白的开放阅读框，可在细胞的内质网中由核糖体翻译出结构蛋白与辅助蛋白[41]，其中刺突蛋白、膜蛋白与包膜蛋白可随宿主细胞的内膜系统移动至一种内质网衍生成的细胞器内质网-高尔基体中间体（ERGIC），核壳蛋白与膜蛋白在此结合，组装并出芽形成完整的病毒[80]，再经胞吐作用自细胞膜离开细胞。被释出的病毒即可再感染其他细胞[107]。冠状病毒组装与释放的过程可能有微管、微丝与波形蛋白等宿主蛋白参与，因病毒种类而异[77]。
冠状病毒基因组中的组装信号（packaging signal）位置也因种类而异[50]，乙型冠状病毒支系A（Embecovirus亚属）的组装信号可能位于复制酶1b编码非结构蛋白nsp15的序列中，为一长约100nt的茎环[50][108]，部分马冠状病毒与兔冠状病毒HKU14（皆属于乙型冠状病毒支系A）的序列在复制酶1a编码非结构蛋白nsp3的区域也有出现了此一茎环，因而具有两个组装信号[109][110]；其他冠状病毒中，猪传染性胃肠炎病毒的组装信号位于5′非翻译区，长约500nt，且已几乎包含整个编码非结构蛋白nsp1的基因[111]，TGEV与其他甲型与乙型冠状病毒（SARS-CoV、MERS-CoV等不属于支系A的病毒）的组装信号可能与5′非翻译区SL5中的一个重复序列有关[注 8]。丙型冠状病毒的组装信号尚不明，部分丁型冠状病毒（如鹎冠状病毒HKU11）的组装信号可能位于复制酶1b编码nsp13与nsp14的基因之间[50]。以上组装信号均只出现在完整的基因组RNA中，不见于任何次基因组RNA，可避免后者被组装到病毒颗粒中[50]。膜蛋白（M）与核壳蛋白（N）都可能识别这些组装信号而参与组装过程，具体机制仍不明，有假说认为是核壳蛋白的C端结构域（CTD）和组装信号结合，核壳蛋白的N3结构域再与膜上的膜蛋白结合[112]；另一假说认为是膜蛋白先与组装信号结合[113]；还有一假说认为两者本身皆无法和组装信号结合，需要膜蛋白和核壳蛋白的N3结构域先行结合后，才能和组装信号结合而完成组装[50]。
传播
[编辑]被病毒感染的个体可以将其散播至环境中，病毒的组织特异性、感染力与宿主特异性由其刺突蛋白和宿主细胞受体的结合决定[58][114]。冠状病毒多感染上皮细胞[33]，可能以气凝胶、物品或粪口路径传染给其他个体[115]。已知的人类冠状病毒大多感染呼吸道[116]，其他动物的冠状病毒则有许多感染消化道者[33]，例如猪传染性胃肠炎病毒的主要感染途径为粪口传染[115]。
宿主细胞反应
[编辑]细胞自噬
[编辑]冠状病毒的感染后，其非结构蛋白可引发细胞自噬，内质网形成双膜囊泡（DMV；病毒RNA复制的场所）的过程即与细胞自噬反应密切相关，可能为自噬反应启动后驱动内质网膜的重组而形成，不过也有实验结果表明冠状病毒可成功感染缺乏ATG5等重要自噬蛋白的细胞，因此发现有些冠状病毒（鼠肝炎病毒、禽类传染性支气管炎病毒与人类冠状病毒NL63）可以另一条途径（ERAD途径）刺激DMV的形成，不依赖细胞自噬途径，但过程中可能借用LC3等此途径使用的蛋白[77][92]。细胞自噬反应中，BECN1促进自噬小体和溶酶体的融合以分解其中物质，冠状病毒可以数种方式抑制BECN1的作用以避免DMV和溶酶体融合[92]。
内质网逆境反应
[编辑]冠状病毒复制与组装的过程大幅改变内质网的结构，且四种结构蛋白中有三种（膜蛋白、包膜蛋白与刺突蛋白）是由内质网中的核糖体翻译，并在内质网中进行糖化等复杂的后翻译修饰，蛋白质的折叠和聚合也须仰赖内质网中伴护蛋白的帮助，增加内质网核糖体翻译的负担，加上病毒感染以细胞自噬等途径引发内质网产生许多囊泡，消耗内质网膜的成分，这些因素均造成内质网处于逆境状态，可引发宿主细胞的内质网逆境反应（ER stress）。内质网逆境反应可刺激数种细胞反应，可能为细胞对抗病毒感染的机制，部分冠状病毒中内质网逆境反应可在感染初期激活PERK与PKR等EIF-2激酶，将eIF2磷酸化以抑制翻译，促使细胞凋亡[70][117]，并刺激细胞激素的合成，如猪传染性胃肠炎病毒的感染引发PERK途径后即可刺激INF-1的表现[77][118]；除此之外内质网逆境反应还可引发IRE1-XBP1途径[119]与ATF6途径[120]等反应，刺激多种细胞抗逆境蛋白与细胞激素的合成[70]。
细胞凋亡
[编辑]冠状病毒可以数种机制诱发细胞凋亡。SARS-CoV可以胱天蛋白酶途径造成肺、脾脏与胸腺等组织的凋亡[121]；MERS-CoV可以多种途径造成呼吸道组织与T细胞凋亡；人类冠状病毒OC43可造成神经元凋亡，不依赖胱天蛋白酶途径，但过程中仍使用该途径中的蛋白Bax[122]；SARS-CoV-2可能也能引发细胞凋亡[123][124]。冠状病毒感染还会因引发内质网逆境反应或刺激MAPK/ERK途径而间接造成细胞凋亡[77]。上述造成细胞凋亡的病毒除主要感染的组织外，还有许多造成免疫细胞凋亡者，此外人类冠状病毒229E也可杀死树突状细胞（但非透过细胞凋亡途径）[125]，可能可借此抑制宿主免疫反应[77]。造成细胞凋亡的途径有多种，包括上述内质网逆境反应的途径，以及若干冠状病毒感染可引发的MAPK途径，例如p38被激活后可将eIF4E磷酸化以抑制翻译，引发细胞凋亡；JNK也会促进细胞凋亡，并可能另有其他抗病毒功能；不过另一种冠状病毒引发的MAPK途径（ERK）结果则与p38相反，可将eIF4EBP1磷酸化，释出原本与之结合的eIF4E以促进翻译进行[77]。
合成细胞激素
[编辑]冠状病毒的感染可借由许多不同途径促进多种细胞激素的合成，造成发炎反应，为宿主细胞的先天免疫反应。除上述内质网逆境反应刺激细胞激素表现的途径外，冠状病毒还可引发细胞中的数种MAPK途径，包括p38、ERK、JNK等促分裂原激活蛋白激酶（MAPK）的激活[77]。三种MAPK被激活后都可刺激多种细胞激素，在不同冠状病毒中已有CCL2、IL-8、IL-6、TNF-α与COX-2等细胞激素被报导[77][126][127]。
适应性免疫
[编辑]宿主感染后可对冠状病毒产生适应性免疫，即激活特异的T细胞与B细胞。健康人体对造成普通感冒的四种冠状病毒（229E、OC43、NL63与HKU1）的免疫力可能仅维持约半年至一年，之后会再被相同的病毒感染[128]；SARS-CoV感染后两三周内病人体内便会产生针对其刺突蛋白的抗体[129]，SARS-CoV-2感染产生抗体所需时间可能更短[43][130]，SARS患者的抗体效价也会随时间下降，有研究追踪SARS事件中的患者，发现数年后病人体内的抗体与记忆性B细胞反应均大幅下降，相较之下记忆性T细胞可能得以维持较长时间[43][131]，不过免疫力维持的时间可能因人而异，有患者在感染SARS超过十年后体内还能测得抗体；MERS-CoV感染产生的抗体维持时间则因症状严重程度而异，重症者染病两年后体内的抗体效价比轻症者高出许多[132]。
对鸡只施打预防传染性支气管炎病毒的疫苗，产生的免疫力仅能维持约9周，且仅对部分株系具有保护效果[133]。猪呼吸道冠状病毒（PRCV）因与猪传染性胃肠炎病毒非常相似，受其感染的猪只可获得对后者的免疫力，惟其粘膜免疫（IgA）会随时间减弱；感染牛冠状病毒的牛只也有类似情况。鼠肝炎病毒的JHM株系感染所引发的免疫反应在清除病毒的同时会导致脑部神经元去髓鞘的症状[132]。
病毒抵抗机制
[编辑]针对宿主细胞的免疫反应，冠状病毒亦有多种机制加以应对，许多冠状病毒的蛋白除本身的结构或催化功能外，还兼有抵抗免疫反应的功能。相较于其他RNA病毒的感染，冠状病毒感染通常不会造成第一型干扰素的大量表现，显示冠状病毒可能有抑制其表现的机制[134]。SARS-CoV、MERS-CoV、IBV、鼠冠状病毒与人类冠状病毒NL63的非结构蛋白ns3（PLpro蛋白酶）除了自我切割多聚蛋白外，还有将宿主蛋白去泛素化的功能，而SARS病毒与MERS-CoV的ns3还可将宿主蛋白上的ISG15标记移除，因泛素化与ISG15标记都在细胞先天免疫反应的信号转导路径扮演重要角色，冠状病毒的ns3借由移除这两种标记抑制宿主免疫反应，降低干扰素的表现[77][135]，且SARS病毒的ns3还可能以不涉及蛋白酶切割的机制抑制细胞中第一型干扰素（IFN-1）的合成[77][136]。此外，SARS病毒复制酶中的PLpro、nsp1和ORF3b与核壳蛋白皆可抑制RIG-I途径的激活，以避免病毒的双股RNA启动免疫反应；其ORF6则可抑制JAK/STAT的激活，此二机制皆可抑制第一型干扰素的生成，其中nsp1还可造成包括干扰素在内的许多宿主mRNA被降解而无法表现，病毒自身的RNA则因5'UTR的特殊序列而不受影响[43][137]。
除激活RIG-I外，病毒的双股RNA还可能激活细胞中的2′, 5′-寡腺苷酸合成酶，合成2′, 5′-寡腺苷酸，进而激活核糖核酸酶L以降解病毒的RNA，为抵抗此反应，MERS的ns4b与鼠肝炎病毒的ns2可将2′, 5′-寡腺苷酸降解而避免其激活核糖核酸酶L，避免病毒RNA被分解[43][138]。
另外，SARS病毒的包膜蛋白可抑制内质网逆境反应所引发的IRE-1途径，阻止细胞凋亡与细胞激素的合成[67]，此机制可能与包膜蛋白形成病毒孔蛋白（离子通道）的功能有关[70][139]。
分类
[编辑]冠状病毒科是网巢病毒目最大的一个科[140]，其下分为正冠状病毒亚科与勒托病毒亚科[33][141]，前者包含绝大部分冠状病毒，后者目前仅有姬蛙甲型勒托病毒一型一种，为感染蛙与鱼类的病毒[142][143]。冠状病毒亚科下依基因组成序列分为：甲型冠状病毒属、乙型冠状病毒属、丙型冠状病毒属与丁型冠状病毒属等四个属，前两者仅感染哺乳动物，后两者则主要感染鸟类，但也有少数感染哺乳动物者[144][145]。冠状病毒物种的划定是以复制酶1ab中的七段保守序列为标准，若两病毒株在这七段序列的氨基酸相似度高于90%，即被认定为同一物种[146]。
甲型冠状病毒属
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甲型冠状病毒属的模式种为甲型冠状病毒一型（Alpha-CoV-1）[147][148]，下分14个亚属，包括甲型冠状病毒一型（犬冠状病毒、猫冠状病毒、猪传染性胃肠炎病毒）、甲型冠状病毒二型（雪貂冠状病毒、水鼬冠状病毒）、羊驼冠状病毒（Alpaca-CoV）、人类冠状病毒229E（HCoV-229E）、人类冠状病毒NL63（HCoV-NL63）、马铁菊头蝠冠状病毒HuB-2013（BtRf-AlphaCoV/HuB2013）、长翼蝠冠状病毒1型（Bat-CoV MOP1）、长翼蝠冠状病毒HKU8（Bat-CoV HKU8）、大足鼠耳蝠冠状病毒Sax-2011（BtMr-SAX2011）、蝙蝠冠状病毒CDPHE15（BtCoV CDPHE15）、蝙蝠冠状病毒HKU10（Bat-CoV HKU10）、库氏伏翼冠状病毒3398（PK-BatCoV 3398）、绒山蝠冠状病毒SC2013（BtNv-SC2013）、鼩鼱冠状病毒T14（Sa-CoV T14）、高头蝠冠状病毒512（Bat-CoV 512）、猪流行性腹泻病毒（PEDV）、菊头蝠冠状病毒HKU2（Bat-CoV HKU2）、猪急性腹泻综合症冠状病毒（SADS-CoV）、文成鼩鼱病毒（WESV）和鹿城褐家鼠冠状病毒（LRNV）等病毒[149]。
以下为甲型冠状病毒属各主要类群的演化树（参考Papineau et al. (2020)[146]与Wu et al. (2018)[150]绘制）：
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乙型冠状病毒属
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乙型冠状病毒属的模式种为鼠冠状病毒（M-CoV），下分5个亚属，包括乙型冠状病毒一型（人类冠状病毒OC43、牛冠状病毒、马冠状病毒、猪凝血性脑脊髓炎病毒）、兔冠状病毒HKU14（RbCoV HKU14）、黄鼠冠状病毒HKU24（ChRCoV HKU24）、人类冠状病毒HKU1（HCoV-HKU1）、鼠冠状病毒（M-CoV）、田鼠冠状病毒2JL14（MrufCoV 2JL14）、黄毛果蝠冠状病毒C704（Ei-BatCoV_C704）、伏翼蝠冠状病毒HKU5（Bat-CoV HKU5）、果蝠冠状病毒HKU9（HKU9-1）、果蝠冠状病毒GCCDC1（Ro-BatCoV GCCDC1）、扁颅蝠冠状病毒HKU4（Bat-CoV HKU4）、中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）、刺猬冠状病毒（EriCoV）、扎里亚蝙蝠冠状病毒（ZBCoV）普氏蹄蝠冠状病毒Zhejiang2013（BtHp-BetaCoV/ZJ2013）和严重急性呼吸综合征相关冠状病毒 （SARS-CoV、SARS-CoV-2与相关病毒株）等病毒[149]。
以下为乙型冠状病毒属各主要类群的演化树（参考Papineau et al. (2020)[146]与Wu et al. (2018)[150]绘制）：
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丙型冠状病毒属
[编辑]丙型冠状病毒属的模式种为禽冠状病毒（AvCoV），下分3个亚属，包括鲸豚冠状病毒、禽冠状病毒（AvCoV）、禽冠状病毒9203（AvCoV 9203）、雁冠状病毒CB17（BcanCoV CB17）和鸭冠状病毒2714（DuCoV 2714）等病毒[149]。
以下为丙型冠状病毒属各主要类群的演化树（参考Papineau et al. (2020)[146]与Wille et al. (2020)[151]绘制）：
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丁型冠状病毒属
[编辑]丁型冠状病毒属的模式种为鹎冠状病毒HKU11（Bulbul-CoV HKU11），下分3个亚属，包括水凫冠状病毒HKU20（WiCoV HKU20）、鹎冠状病毒HKU11（BuCoV HKU11）、猪丁型冠状病毒（PorCoV HKU15）、红冠水鸡冠状病毒HKU21（CMCoV HKU21）、文鸟冠状病毒HKU13（MuCoV HKU13）、绣眼冠状病毒HKU16（WeCoV HKU16）、鹊鸲冠状病毒HKU18（MRCoV HKU18）、夜鹭冠状病毒HKU19（NHCoV HKU19）、隼冠状病毒HKU27（FalCoV UAE-HKU27）、翎颌鸨冠状病毒HKU28（HouCoV UAE-HKU28）、鸽冠状病毒HKU29（PiCoV UAE-HKU29）与鹌鹑冠状病毒HKU30（QuaCoV UAE-HKU30）等病毒[149]。
以下为丁型冠状病毒属各主要类群的演化树（参考Papineau et al. (2020)[146]与Wille et al. (2020)[151]绘制）：
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演化
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有研究以RNA复制酶（RdRp）作为分子钟，估计冠状病毒的最近共同祖先（MRCA）约于公元前8000年出现，且甲型冠状病毒属、乙型冠状病毒属、丙型冠状病毒属与丁型冠状病毒属的共祖分别在约2400BCE、3300BCE、2800BCE与3000BCE出现[152]，但有学者认为此研究高估了冠状病毒的突变率，且忽略了纯化选择的影响，而提出新模型主张冠状病毒共祖早在5500万年前就已出现，与蝙蝠和鸟类发生了长期的共演化[96]。蝙蝠与鸟类（温血的飞行动物）是冠状病毒很好的自然宿主，两者在全世界广泛的分布和庞大的种群使冠状病毒得以大量演化、传播[152]。有研究普查世界各地野生动物中的冠状病毒，发现冠状病毒的多样性和蝙蝠物种的多样性高度相关，且各支系的冠状病毒通常出现在在特定科的蝙蝠中，例如乙型冠状病毒属中，支系d的病毒通常感染狐蝠科的蝙蝠，只在有该科蝙蝠分布的地方被发现；支系b的病毒通常感染菊头蝠科与叶鼻蝠科的蝙蝠；支系c的病毒则与蝙蝠科蝙蝠有关[140][153]。
大多数感染人类的冠状病毒都是源自蝙蝠病毒[154]，例如造成感冒的人类冠状病毒NL63与肯尼亚波斯叶鼻蝠属体内的BtKYNL63-9a、BtKYNL63-9b与BtKYNL63-15（NL63样蝙蝠冠状病毒）病毒关系接近[155]，人类冠状病毒229E则与肯尼亚蹄蝠属蝙蝠的BtKY229E-1与BtKY229E-8（229E样蝙蝠冠状病毒）病毒关系接近[155]。蝙蝠体内冠状病毒发生基因重组的几率很高，与229E相似的蝙蝠病毒即可能曾和与NL63相似的蝙蝠病毒发生基因重组，因此NL63病毒的刺突蛋白与NL63样蝙蝠病毒的相似度不高，反而与229样病毒的较为接近[140][155]。SARS-CoV与中东呼吸综合症冠状病毒（MERS）可能也是源于蝙蝠，再分别经与果子狸与骆驼传染给人类[156][157]。
甲型与乙型冠状病毒都源于蝙蝠病毒，再由蝙蝠散播至其他动物，其中乙型冠状病毒属的支系A（即亚属Embecovirus，包含可感染多种动物的乙型冠状病毒1型、鼠冠状病毒、人类冠状病毒HKU1与黄鼠冠状病毒HKU24等）中尚未发现任何蝙蝠病毒，其共祖可能是鼠类病毒[154][158]。
感染人类
[编辑]| MERS-CoV | SARS-CoV | SARS-CoV-2 | |
|---|---|---|---|
| 疾病 | MERS | SARS | COVID-19 |
| 疫情 | 2012年2015年2018年 | SARS疫情 | COVID-19疫情 |
| 首例时间 | 2012年6月 | 2002年11月 | 2019年12月[159] |
| 首例地点 | 沙地阿拉伯吉达 | 中国广东顺德 | 中国湖北武汉 |
| 平均年龄 | 56 | 44[160][a] | 56[161] |
| 性别比（男:女） | 3.3:1 | 0.8:1[162] | 1.6:1[161] |
| 确诊数 | 2494 | 8096[163] | 676,609,955 |
| 死亡数 | 858 | 774[163] | 6,881,955 |
| 死亡率 | 37% | 9.2% | 1.01% |
| 症状 | |||
| 发热 | 98% | 99–100% | 87.9%[164] |
| 干咳 | 47% | 29–75% | 67.7%[164] |
| 呼吸困难 | 72% | 40–42% | 18.6%[164] |
| 腹泻 | 26% | 20–25% | 3.7%[164] |
| 喉咙痛 | 21% | 13–25% | 13.9%[164] |
| 呼吸机使用 | 24.5%[165] | 14–20% | 4.1%[166] |
| 注 | |||
目前已知7种冠状病毒病毒株可感染人类，其中有两个病毒株属于同个物种。冠状病毒感染造成的人类疾病严重程度不一，严重者如中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）感染的死亡率超过30%，轻微者则只造成发热、咽喉痛等较不严重的普通感冒症状[41][167]。冠状病毒一般感染人类的呼吸道，可能造成肺炎、支气管炎等并发症[168]。
有四种冠状病毒会造成症状轻微的普通感冒：
- 人类冠状病毒229E（HCoV-229E），属甲型冠状病毒
- 人类冠状病毒OC43（HCoV-OC43），属乙型冠状病毒
- 人类冠状病毒NL63（HCoV-NL63），属甲型冠状病毒
- 人类冠状病毒HKU1（HCoV-HKU1），属乙型冠状病毒
另外三种冠状病毒都属乙型冠状病毒，可导致严重的疾病，皆曾在世界各地引起严重疫情：
- 中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）
- 严重急性呼吸道综合症冠状病毒（SARS-CoV）
- 严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）
普通感冒
[编辑]人类冠状病毒229E、人类冠状病毒OC43、人类冠状病毒NL63与人类冠状病毒HKU1可造成普通感冒，这四种病毒在人群中已广泛流传[169]，造成的症状较轻微，有统计显示15%的感冒是这四种病毒感染引起（也有数据指为20%至30%[170]）[171][注 9]。在温带地区这些病毒的感染多在冬天发生[173][174]，在热带地区则没有明显差别[175]。四种冠状病毒可能彼此竞争，且在人群中的流行有周期性[170]。另外，有假说认为这些冠状病毒虽仅造成感冒，但它们在数百年前或数十年前刚出现时可能曾导致严重疫情，经数十年至数百年的演化后才成为现今毒力较弱的株系[170]，例如1890年左右乙型冠状病毒1型中的人类冠状病毒OC43和牛冠状病毒分支，前者跨越物种障碍，获得感染人类的能力[176][177]，即有学者提出1889–1890年流感大流行可能是此溢出事件产生的OC43病毒造成，而非流感病毒所致[178]。
严重急性呼吸综合征（SARS）
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2002年底，中华人民共和国广东省爆发了非典型肺炎，演变成为期近一年的SARS事件，疫情扩散至29个国家，超过8000人感染，其中774人死亡[36][179]。2003年3月世界卫生组织正式将此疾病命名为SARS，同时许多科学家研究发现疫情是冠状病毒造成，为首个被发现引起严重疾病的冠状病毒，其直接来源应为市场中贩卖的果子狸，牠们身上检测出的果子狸SARS病毒与人类SARS病毒的序列相似度高达99.8%[180]，但此病毒的自然宿主应是中华菊头蝠、马铁菊头蝠等蝙蝠[181][182]。SARS的潜伏期一般为4至6天，之后出现类似流感的症状与肺炎，严重者会呼吸困难，可能并发急性呼吸窘迫综合症（ARDS），此感染的症状在病毒被免疫系统清除后反而更加严重，显示部分症状是病人自身的免疫系统过度活跃所致[77]。部分SARS病患康复后仍有肺纤维化、骨质疏松症与缺血性骨坏死等诸多后遗症，也有些病人出现创伤后压力综合症或忧郁症[183][184]。
中东呼吸综合症（MERS）
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2012年沙地阿拉伯有病人出现严重的呼吸道症状，其肺中分离出了一种新型冠状病毒，即中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）[185][186]。此病毒也被认为是源于蝙蝠病毒[187]，可能经骆驼传染给人类，疫情随后扩散至西亚各国，并于2015年扩散至韩国[37]，截至2020年共有约2500人感染[188]，其中约35%死亡，大多数病例都位于阿拉伯半岛[187]。MERS的潜伏期约为5.5天[189]，典型症状包括发热、咳嗽、呼吸困难与腹泻[187]，部分病患无症状，严重者则会引发严重肺炎与急性呼吸窘迫综合症[190]。此病毒的传染力较弱，一般与患者近距离接触才会感染，且不常在医院外的地方传染[191]。
2019冠状病毒病（COVID-19）
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2019年12月，中华人民共和国湖北省武汉市爆发不明原因的肺炎疫情[192]，经研究于12月31日发现疫情是一新型冠状病毒造成[193]，后命名为2019新型冠状病毒[194][195][196]，国际病毒分类委员会则将其称为SARS-CoV-2。2020年疫情迅速扩散至全球各地，截至2023年3月10日，染病人数已逾6.76亿，超过688.1万人死亡[38]，对全球社会与经济造成巨大影响，为1930年代的经济大恐慌以来最严重的经济衰退[197]。2019冠状病毒病的症状歧异度很高，潜伏期介于1至14天之间，至少有三分之一的感染者无任何症状，但仍可散播病毒[198][199]，有症状者多数为轻微至中等，包括发热、咳嗽、倦怠、短暂的嗅觉丧失与轻微肺炎等，少数患者为重症，症状包括呼吸困难与缺氧，更严重者还包括呼吸衰竭、休克或器官衰竭[200]。部分患者在康复后仍有器官损伤未能恢复，不过此疾病长期的后遗症还有待更多研究阐明[201]。
感染其他动物
[编辑]冠状病毒可感染多种哺乳类与鸟类，其中包括人类饲养的家畜与家禽、宠物与实验动物以及野生动物[202]，大部分经由粪口途径传染，感染消化道组织[203]。已有许多兽医学研究探讨这些病毒的致病机制[204]。
家禽与家畜
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冠状病毒可感染多种家禽与家畜。传染性支气管炎病毒（IBV）属丙型冠状病毒，可经气溶胶或粪口途径感染家禽[205]，造成传染性支气管炎，除呼吸道外还可感染泌尿生殖系统[206]。家禽传染性支气管炎的死亡率高、散播迅速[202]且影响肉与蛋的产量，造成严重的经济损失，目前已有多种疫苗可防止此病毒感染[207]。另外还有些与IBV相近的病毒株可感染火鸡而致肠炎，即火鸡冠状病毒（TCV）[202]，IBV与TCV的各病毒株和一些感染野鸟的病毒一起被归为丙型冠状病毒属下的禽冠状病毒与禽冠状病毒9203两个物种[146][151]。
猪、牛与马等家畜也会被冠状病毒感染[202]。感染猪的冠状病毒包括猪流行性腹泻病毒（PEDV）[208]、猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）[148][209]、猪丁型冠状病毒（PdCV）、猪凝血性脑脊髓炎病毒（PHEV）与猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）等，除PHEV感染神经组织外，均为感染猪消化道的冠状病毒，可导致呕吐与腹泻等症状，其中TGEV与PHEV已在猪群中流传数十年以上，SADS-CoV与PdCV则是近年新兴的病毒[210]，而PEDV虽早在1970年就已存在，但2010年有一个毒力很高的毒株出现，造成世界各国养猪业的重大损失[211]。新兴病毒中，SADS-CoV的序列与菊头蝠冠状病毒HKU2的相似度很高[212]，PEDV与高头蝠冠状病毒512相似，可能均源于蝙蝠病毒的跨物种感染[140]；PdCV则可能来自鸟类病毒，与麻雀冠状病毒HKU17和鹌鹑冠状病毒HKU30的序列高度相似，应属同种[40]。
感染牛的牛冠状病毒则和人类冠状病毒OC43关系接近[213]，可造成小牛腹泻等症状[202]；感染马的马冠状病毒也可导致腹泻[214]，但很少致死[215]。
宠物
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猫、狗与雪貂等宠物也会被冠状病毒感染[205]。猫冠状病毒属甲型冠状病毒[216]，可分为两型，感染肠道的猫肠道冠状病毒（FECV）症状较轻微，猫传染性腹膜炎病毒（Feline infectious peritonitis virus、FIPV）则可造成严重的猫传染性腹膜炎[202]。FECV以粪口途径传染，感染后可能发生变异而变为FIPV，进而侵染猫的各个器官[217]，猫传染性腹膜炎的死亡率很高，猫在症状出现后一般会在一年内死亡[218]。
已知有两种冠状病毒可感染狗，分别为犬冠状病毒（CCoV）与犬呼吸道冠状病毒（CRCoV），前者属甲型冠状病毒[216]，造成轻微的消化道症状[202]；后者则属乙型冠状病毒[213]，可感染呼吸道，是造成犬舍咳的病原之一[202]。感染雪貂的雪貂冠状病毒也有两型[219]，一型造成肠炎，另一型造成类似猫传染性腹膜炎的全身性感染[220][221]。
实验动物
[编辑]冠状病毒亦可感染许多实验室中使用的动物[202]。鼠肝炎病毒（MHV）是感染人类以外动物的冠状病毒中被研究最多者[222]，感染实验小鼠幼仔的死亡率很高[223]，对成年小鼠造成的症状较轻微，但可引发免疫反应，可能影响对实验结果的判读[224]。MHV分为许多株系，感染的组织、症状和严重程度也有差异，MHV-1造成呼吸道症状，A59和MHV-3造成肝炎，JHV则造成脑炎，其中后者感染会刺激小鼠的免疫反应，造成神经元髓鞘的损伤，因此被用做研究多发性硬化症的动物模型[41]；感染大鼠的冠状病毒有大鼠涎泪腺炎病毒（SDAV）与帕克RCoV（Parker’s RCoV；RCoV-P）两株系，其中前者可感染眼、泪腺与唾腺，还可影响大鼠的生殖并造成行为的改变，为实验大鼠的重要病原之一[225]，这两个病毒株与MHV现已被归为同物种，合称鼠冠状病毒[158]。
另外也有冠状病毒可感染兔，造成死亡率很高的肠炎，此病毒名为兔肠炎冠状病毒（rabbits enteric coronavirus；RECV），感染途径为粪口传染[226][227]，另外曾有用来培养梅毒螺旋体的兔子被未知病原感染，对这两型兔冠状病毒均很少[228]，但后者应属甲型冠状病毒[110]。2012年有研究人员在市场中贩卖的家兔体内发现兔冠状病毒HKU14，属乙型冠状病毒，被感染的家兔并无明显症状[110]。还有报导指有冠状病毒感染天竺鼠，造成腹泻与肠炎的症状，但其在天竺鼠种群中的流行程度，以及与其他冠状病毒的关系皆仍未知[228]。
野生动物
[编辑]除上述被人类饲养的动物外，也有许多冠状病毒株感染野生哺乳类与鸟类。2003年SARS事件后，有大量甲型与乙型冠状病毒在多种野生蝙蝠身上被发现，其中许多与造成疫情的SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2关系接近[229]，野生啮齿类、兔类、刺猬与鼩鼱等小型哺乳动物身上也发现有多种这两属的毒株[229][230]。另外驯鹿、鹿、野牛、羚羊和长颈鹿等反刍动物身上均有发现和牛冠状病毒相近的冠状病毒毒株[231]，海豹与鲸豚等海洋哺乳动物身上也分别发现了甲型和丙型冠状病毒（鲸豚冠状病毒）[232]，野生鸟类身上则发现了许多丙型和丁型冠状病毒的毒株，前者的许多毒株被归为一新种鸭冠状病毒2714，而丁型冠状病毒属中的物种皆为感染野鸟的病毒[151]。除哺乳类与鸟类外，还曾有一个感染爬行类（中国棱蜥）的冠状病毒株被发现[233]。
防治
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冠状病毒的疫苗开发有一定难度，因为此类病毒容易发生基因重组，疫苗有促进其产生更多变异之虞。猫冠状病毒感染造成的猫传染性腹膜炎即无疫苗防治，过去开发的疫苗不但不能预防疾病，反而可能加重其症[107]。目前已有疫苗可预防传染性支气管炎病毒（IBV）、猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）、猪流行性腹泻病毒（PEDV）与犬冠状病毒（CCoV）的感染，但其预防效果不完全，甚至可能促进基因重组而产生新的病毒株，因此这些家禽与家畜一般不会全部接种疫苗，通常只在病毒刚散播到新的地区时等特定情况下使用。另外猪传染性胃肠炎病毒发生一段序列删除的变异后形成名为猪呼吸道冠状病毒（PRCV）的突变株，此毒株感染的症状轻微，被其感染的猪只会得到对TGEV的免疫力，发挥类似疫苗的功能，使近30年内欧美猪只TGEV的疫情大为趋缓[107][234]。
人类疾病中，四种造成普通感冒的冠状病毒均尚无疫苗可预防，避免感染的方法为多洗手与避免触碰眼、鼻与口[235]。截至2021年仍无有效的疫苗可预防SARS[236][237]与MERS[238]，但有些MERS的疫苗正在研发中[187]。SARS为飞沫传染的疾病，N95口罩可有效预防传染[239]，且因重症病患的传染力较强，隔离检疫对防疫相当有效，在发病第五天前就被隔离的病人很少将病毒传染给他人[240]。
预防2019冠状病毒病的方法除保持个人卫生与隔离患者外，还有保持社交距离，以限制出行、取消集会、线上工作或学习等方式防止疫情蔓延[241]。目前已有数种针对此病的疫苗获核准上市，其中有两种RNA疫苗（BNT162与mRNA-1273）的临床试验结果显示其具有超过90%的防治效力[242]。
参见
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注释
[编辑]- ^ 1.0 1.1 见#RNA复制与转录
- ^ 此病毒株中，3a与8a两个辅助蛋白可能可弥补包膜蛋白的功能[64]。
- ^ 鼠冠状病毒的刺突蛋白为一例外，其S1次单元的NTD是与蛋白受体癌胚抗原相关细胞黏附分子1（CEACAM1）结合。
- ^ 对于MERS-CoV的刺突蛋白是否会被弗林蛋白酶切割，学界尚存争议，有研究质疑弗林蛋白酶在MERS-CoV感染过程中的作用[74][75]。
- ^ 而由不具弗林蛋白酶的细胞生产的MERS-CoV病毒则S1/S2位点未被切割，与受体结合后构型改变较慢，需以胞内体-溶酶体途径进入细胞，在溶酶体中被组织蛋白酶切割后才可进入细胞质[78]。
- ^ 参见#病毒抵抗机制
- ^ 见#切割
- ^ 见#5′非翻译区（5'UTR）
- ^ 有近50%的普通感冒为鼻病毒感染引起[172]。
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