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整合素

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整合素αVβ3的胞外結構域
Structure of the extracellular segment of integrin alpha Vbeta3.[1]
鑑定
標誌Integrin_alphaVbeta3
PfamPF08441（舊版）
Pfam宗系CL0159（舊版）
InterPro（英語：InterPro）IPR013649
SCOP（英語：Structural Classification of Proteins）1jv2 / SUPFAM
整合素α亞基的胞內結構域
Structure of chaperone protein PAPD.[2]
鑑定
標誌Integrin_alpha
PfamPF00357（舊版）
InterPro（英語：InterPro）IPR000413
PROSITE（英語：PROSITE）PDOC00215
SCOP（英語：Structural Classification of Proteins）1dpk / SUPFAM
OPM（英語：Orientations of Proteins in Membranes database）家族197
OPM（英語：Orientations of Proteins in Membranes database）蛋白2knc

整合素（英語：Integrin）又稱整聯蛋白、接合蛋白，是一種介導細胞和其外環境（如細胞外基質，Extra Cellular Matrix）之間的連接的跨膜受體，普遍存在於脊椎動物的細胞表面。整合素擁有聯繫細胞外部和內部結構的作用，同時在細胞與環境的信號轉導中，整合素也將ECM的化學成分與受力狀態等有關信息傳入細胞。 因此，整合素除了穿過膜的機械作用，也參與了細胞訊息、細胞週期之調節、細胞型態以及細胞的運動。

通常，受體的作用是將外環境的變化通知細胞並引起細胞反應。但整合素不僅介導由外到內的信號，也介導由內到外的細胞信號。因此整合素不但將ECM的信息傳遞給細胞，也將細胞的狀態表達給外界，從而可以迅速和靈活地響應環境中的變化，比如血液的凝固作用。

整合素有許多的類型，一些細胞在其表面表達多種整合素。整合素對動物細胞十分重要，在從海綿到哺乳動物的所有動物中都有發現，人類基因中的整合素已得到詳致研究。

整合素通過與其它蛋白相互作用來介導細胞–細胞和細胞–ECM的相互作用與通信。參與這些過程的蛋白主要有細胞粘附分子（比如鈣粘素、IgSF、選擇素）、細胞外配體（比如纖連蛋白、膠原蛋白、玻連蛋白（英語：vitronectin））、層粘連蛋白幾個大類。

結構

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整合素是由α和β兩亞基組成的專性異二聚體，α和β 亞基都是跨膜蛋白並有一個小型的胞內結構域[3]。在哺乳動物中，總共發現了18個α亞基和8個β亞基，而果蠅基因組中只有5個α和2個β亞基，隱杆線蟲（英語：Caenorhabditis）只有2個α和1個β亞基[4]，領鞭毛蟲中只有α亞基而無β亞基[5]。整合素在細胞內基質區域大概有40-70個胺基酸片段，β4亞基不同於所有其他亞基;它的細胞質結構域要大得多，有1000個胺基酸，並與中間纖維連接而不是常見的肌動蛋白。[6]而在細胞的外球形結構域，存在α鏈和β鏈一起露出脂雙分子層外約20nm的頭部，其中N端的末端5nm可以用於同細胞外基質蛋白結合，外部結合的過程可以類比為螃蟹鉗將目標蛋白夾住（雖然是通過化學作用而非力學作用）； 細胞內的尾部則與肌動蛋白相連。整聯蛋白的兩個亞基，α和β鏈都是糖基化的。整合素的分子質量大約在100kDa左右，其中β鏈含有四個富含半胱氨酸的重複序列。

另外，一些亞基的不同形式是由不同的RNA選擇性剪接而來，比如β1亞基存在四種選擇性剪接而成的形式。通過許多種不同的α和β亞基組合，能產生24種整合素（這一數字會依不同的研究而變化）[7]。

分類

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整聯蛋白可以通過多種方法進行分類，比如有一部分的α鏈含有特殊的A-domain[8]（得名於血友病因子中相似的結構域，在α鏈中也被稱為α-inserted-domain）。擁有這個特殊結構域的蛋白（比如α1β1，α2β1）或者連接細胞和膠原蛋白，或者充當細胞間的粘結分子。且α-I-domain都充當著結合位點的作用，而在α鏈上不含有α-I-domain的蛋白也在其β鏈上含有結構相似的A-domain，同時也充當連接位點。A-domain擁有3個二價正離子（在細胞外基質中通常為Ca2+，Mg2+）的結合位點，其中一個在生理條件下被永久占據，另外兩個位點在整聯蛋白結合外部分子後才被占據。

功能作用

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連接細胞和細胞外基質

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整合素具有兩個主要功能：一是細胞與細胞外基質（ECM）的連接，二是從細胞外基質到細胞的信號傳導。[9] 它們還參與許多其他生物活動，包括細胞外滲、細胞間粘附、細胞遷移，以及作為某些病毒（如腺病毒、埃可病毒、漢坦病毒、口蹄疫、脊髓灰質炎病毒等）的受體。近期，科學家們也開始關注整合素在自身免疫疾病發展中的重要性。這些機械感受器似乎通過控制不同的細胞內路徑來調節自身免疫，通過調節免疫細胞對內皮細胞層的粘附以及其跨膜遷移。這一過程可能依賴或不依賴於不同整合素外部部分所面臨的剪切力。[10]

整合素在血小板（血栓細胞）表面的GpIIb/IIIa分子的功能尤為突出，這種分子負責在發展中的血凝塊內附著到纖維蛋白。這種分子通過血小板與傷口部位暴露的膠原蛋白的結合，顯著增加了其對纖維蛋白/纖維蛋白原的結合親和力。血小板與膠原蛋白結合後，GPIIb/IIIa改變形狀，使其能夠結合纖維蛋白和其他血液成分，形成凝塊基質並停止血液流失。

細胞與細胞外基質的連接

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整合素將細胞外的細胞外基質（ECM）與細胞內的細胞骨架（特別是微絲）連接起來。整合素能夠結合的ECM中的配體由其由哪些α和β亞單位組成而定義。整合素的配體包括纖維連接蛋白、玻璃體連接蛋白、膠原蛋白和層粘連蛋白。細胞與ECM之間的連接有助於細胞承受拉力而不被從ECM中撕裂。細胞形成這種鍵合的能力在個體發生中也至關重要。

細胞附著到ECM是構建多細胞生物的基本要求。整合素不僅僅是鉤子，而是給細胞提供關於其周圍環境性質的關鍵信號。與VEGF、EGF等可溶性生長因子受體產生的信號一起，它們決定細胞採取的生物學行為，無論是附著、運動、死亡還是分化。因此，整合素處於許多細胞生物學過程的核心。細胞的附著是通過形成細胞粘附複合體來實現的，這些複合體由整合素和許多細胞質蛋白組成，如talin、vinculin、paxillin和alpha-actinin。這些通過調節激酶如FAK（焦點粘附激酶）和Src激酶家族成員對底物如p130CAS的磷酸化來招募信號轉導適配體如CRK。這些粘附複合體附著到肌動蛋白血球骨架。因此，整合素連接了質膜兩側的兩個網絡：外部的ECM和內部的肌動蛋白纖維系統。整合素α6β4是一個例外：它在上皮細胞中連接到角蛋白中間絲系統。[11]

焦點粘附是由整合素與ECM相互作用後生成的大型分子複合體，然後聚集。這些聚集體可能提供足夠的細胞內結合位點，允許在細胞膜細胞質側形成穩定的信號複合體。因此，焦點粘附包含整合素配體、整合素分子和相關斑塊蛋白。結合是由自由能的變化推動的。如前所述，這些複合體將細胞外基質與肌動蛋白束連接起來。冷凍電子斷層掃描顯示，粘附在細胞膜上包含直徑約25 +/- 5 nm、間距大約45 nm的粒子。[12] 使用Rho激酶抑制劑Y-27632處理可以減小粒子的大小，它極其機械敏感。[13]

細胞組織培養中整合素的一個重要功能是它們在細胞遷移中的作用。細胞通過其整合素附著到底物上。在運動過程中，細胞在前端形成新的附著點，同時在後端釋放附著點。從底物釋放後，整合素分子通過內吞作用被帶回細胞內，通過內吞循環在細胞內運輸到前端，在那裡它們被重新添加到表面。通過這種方式，它們被循環利用，使細胞能夠在前端形成新的附著點。[14] 整合素的內吞和回收到細胞表面的循環對於非遷移細胞和動物發育過程也很重要。[15]

信號傳導

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整合素通過調節跨膜蛋白激酶（如受體酪氨酸激酶RTK）的細胞信號通路在細胞信號傳導中發揮重要作用。雖然最初認為整合素與受體酪氨酸激酶之間的相互作用是單向的並起到支持作用，但最近的研究表明整合素在細胞信號傳導中具有更多的多面角色。 整合素可以通過招募特定適配體到質膜來調節受體酪氨酸激酶的信號傳導。例如，β1c整合素招募Gab1/Shp2並向IGF1R呈現Shp2，從而導致受體的去磷酸化。[16] 反過來，當受體酪氨酸激酶被激活時，整合素在焦點粘附處與受體酪氨酸激酶及其相關的信號分子共定位。

特定細胞上表達的整合素種類可以指定信號通路，因為ECM配體對整合素的不同結合親和力。組織的硬度和基質組成可以啟動調節細胞行為的特定信號通路。整合素/肌動蛋白複合體的聚集和激活加強了焦點粘附相互作用，並通過胞粘附體的組裝啟動細胞信號傳導的框架。[17]

根據整合素對特定受體酪氨酸激酶的調節影響，細胞可以經歷：

細胞生長[18] 細胞分裂[18] 細胞存活[18] 細胞分化 凋亡（程序性細胞死亡） 對整合素與受體酪氨酸激酶之間關係的了解為癌症治療的新方法奠定了基礎。特別是，針對與RTKs相關的整合素是一種新興的抑制血管生成的方法。[19]

在再生神經元的生長錐中定位的整合素。[20]

整合素與神經修復

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在周圍神經系統（PNS）受傷後，整合素在神經再生中扮演著重要角色。[20] 在受損的PNS神經元的生長錐中存在整合素，它們通過附著到ECM中的配體來促進軸突再生。目前尚不清楚整合素是否能在成年中央神經系統（CNS）中促進軸突再生。在CNS中阻礙整合素介導的再生存在兩大障礙：1) 在大多數成年CNS神經元的軸突中沒有定位整合素；2) 在受傷後的疤痕組織中的分子會使整合素失活。[20]

脊椎動物的整合素

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下表為脊椎動物中發現的整合素：

名稱 別名 分布 配體
α1β1 VLA-1 身體多處 膠原蛋白、層粘連蛋白[21]
α2β1 VLA-2 身體多處 膠原蛋白、多種層粘連蛋白[21]
α3β1 VLA-3 身體多處 層粘連蛋白-5
α4β1 VLA-4[21] 造血幹細胞 纖連蛋白、VCAM-1[21]
α5β1 VLA-5; fibronectin receptor 全身 纖連蛋白[21]、蛋白酶
α6β1 VLA-6; laminin receptor 全身 多種層粘連蛋白
α7β1 肌肉、膠質瘤 多種層粘連蛋白
αLβ2 LFA-1[21] T細胞 ICAM-1、ICAM-2[21]
αMβ2 Mac-1、CR3[21] 單核球和嗜中性球 血漿蛋白、ICAM-1[21]
αIIbβ3 Fibrinogen receptor; gpIIbIIIa [22] 血小板[21] 纖維蛋白原、纖連蛋白[21]
αVβ1 葡萄膜黑色素瘤、神經腫瘤 玻連蛋白、纖維蛋白原
αVβ3 vitronectin receptor[23] 活化的內皮細胞、黑色素瘤、膠質母細胞瘤 玻連蛋白[23]、纖連蛋白、纖維蛋白原、骨橋蛋白、Cyr61
αVβ5 全身都有，特別是在成纖維細胞、上皮細胞 玻連蛋白和腺病毒
αVβ6 增殖的上皮細胞，尤其是肺和乳腺 纖連蛋白、轉化生長因子-β（TGFβ）1和3
αVβ8 神經組織、周圍神經 纖連蛋白、TGFβ1和3
α6β4 上皮細胞[21] 層粘連蛋白[21]

參考文獻

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  1. ^ Xiong JP, Stehle T, Diefenbach B; et al. Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha Vbeta3. Science. October 2001, 294 (5541): 339–45. PMC 2885948 可免費查閱. PMID 11546839. doi:10.1126/science.1064535. 
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外部連結

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