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皮克特-施彭格勒反應

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Pictet–Spengler反應（P-S反應），又稱Pictet–Spengler合成

β-芳基乙胺在酸性條件下與羰基化合物（如醛）縮合再環化為1,2,3,4-四氫異喹啉。[1][2]


Pictet-Spengler反應
Pictet-Spengler反應


反應由瑞士化學家 Amé Pictet 和 Theodor Spengler 在1911年報道，至今已有將近100年的歷史，現在該反應仍是合成四氫異喹啉和 β-咔啉衍生物最為有效的方法，常用於異喹啉類生物鹼和藥物的合成中。[3] 醬油和番茄醬中的色氨酸與醛糖之間也存在類似的反應。

這個反應可以看作是 Mannich 反應的特殊例子，也可看作是 Bischler–Napieralski 反應的一種改進法。

反應一般需要酸催化和加熱的條件，但 1934 年 Hahn 等報道了活性較高的化合物在溫和條件下進行的 Pictet–Spengler 反應。[4] 1944 年 Schöpf 等也發現高度活性的羥基取代的芳環可使 Pictet–Spengler 反應在溫和的接近生理的條件下進行。[5]

芳香乙胺的芳香核的反應性能和羰基化合物的性質對於反應能否進行有很大的影響。芳香核的閉環位置上電子云的密度增加有利於反應的進行。由於反應中的 Mannich 型親電試劑亞胺正離子的親電性比 Bischler–Napieralski 反應中的中間體弱，因此要有效地環化，芳環的適當位置必須要有強的活化基團（英語：Electrophilic aromatic directing groups#Activating groups）。如果芳環上的活化基團位於間位，關環在活化基團的對位發生；活化基團在鄰位或對位則不發生關環反應。當芳環為富電子的吲哚或吡咯環時，反應可以在無酸催化的條件下進行，但反應需要在高沸點溶劑如二甲苯中進行。[6]

最常用的羰基化合物為甲醛、甲醛縮二甲醇。甲醛在許多例子中能得到較好的產率。酮類一般反應結果不理想。

最常用的乙胺衍生物為取代苯乙胺、吡咯乙胺、β-吲哚乙胺（色胺），其中以 β-吲哚乙胺的應用最為廣泛。

在固相合成中引入 Pictet–Spengler 反應利用組合化學合成小分子生物鹼化合物庫已經成為 Pictet–Spengler 反應研究的熱點領域之一。[7][8] 不對稱的 Pictet–Spengler 反應是該類研究的另一個熱點領域。[9][10][11][12]

β-芳基乙醇也能發生類似的反應，稱為「氧雜-Pictet–Spengler 反應」（Oxa-Pictet-Spengler reaction）。

反應機理

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β-芳香乙胺與醛在酸性條件下縮合脫水為亞胺（席夫鹼），然後亞胺質子化後形成的亞胺離子作為親電試劑，對芳環進行親電芳香取代發生環化，便得到四氫異喹啉。[13] 這是一個 6-endo-trig 關環反應，Baldwin規則預測該環化反應是有利的（favoured）。


Pictet-Spengler反應的機理
Pictet-Spengler反應的機理

變體

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Pictet-Spengler四氫異喹啉合成

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用這個反應來製取四氫異喹啉時的反應條件一般較為苛刻，常用的是3,4-二甲氧基苯基取代的乙胺，而且以強酸如鹽酸、三氟乙酸或超強酸催化，在回流的條件下進行反應。[14]


利用Pictet-Spengler反應來製取四氫異喹啉
利用Pictet-Spengler反應來製取四氫異喹啉


四氫異喹啉可通過常規的脫氫法完全轉化為芳香性的異喹啉。

N-醯基亞胺離子Pictet-Spengler反應

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對反應的亞胺中間體進行醯化，得到的N-醯基亞胺離子是很強的親電試劑，可使原料在溫和的條件下以較高的產率進行環化。[15]


N-醯基亞胺離子Pictet-Spengler反應
N-醯基亞胺離子Pictet-Spengler反應


治療勃起障礙的藥物他達拉非即可通過該方法製取。[16]

反應也可以用氯化金或三氟甲磺酸銀作為催化劑。[17]

參見

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參考資料

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  1. ^ Pictet, A.; Spengler, T. Über die Bildung von Isochinolin-derivaten durch Einwirkung von Methylal auf Phenyl-äthylamin, Phenyl-alanin und Tyrosin. Chemische Berichte. 1911, 44: 2030–2036. doi:10.1002/cber.19110440309. 
  2. ^ Whaley, W. M.; Govindachari, T. R. The Pictet-Spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and related compounds. Org. React. 1951, 6: 74. 
  3. ^ Maria Chrzanowska and Maria D. Rozwadowska. Asymmetric Synthesis of Isoquinoline Alkaloids. Chem. Rev. 2004, 104 (7): 3341–3370. doi:10.1021/cr030692k. 
  4. ^ Hahn G., Ludewig H. Synthese von Tetrahydro-harman-Derivaten unter physiologischen Bedingungen. Chemische Berichte. 1934, 67 (12): 2031–2035. doi:10.1002/cber.19340671221. 
  5. ^ Clemens Schöpf, Walter Salzer. Zur Frage der Biogenese der 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-alkaloide. Die Synthese des 1-(3',4'-Methylendioxy-benzyl)-6,7-dioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins unter zellmöglichen Bedingungen. Justus Liebigs Ann. Chem. 1944, 544 (1): 1–30. doi:10.1002/jlac.19405440102. 
  6. ^ 程辟，陳紀軍. Pictet-Spengler反应. 化學通報. 2006, 69. 
  7. ^ Nielsen, T. E.; Diness, F.; Meldal, M. Solid-Phase Synthesis of Pyrroloisoquinolines via the Intramolecular N-Acyliminium Pictet-Spengler Reaction. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2003, 6: 801–814. 
  8. ^ Nielsen, T. E.; Meldal, M. Solid-Phase Synthesis of Pyrroloisoquinolines via the Intramolecular N-Acyliminium Pictet-Spengler Reaction. J. Comb. Chem. 2005, 7: 599–610. doi:10.1021/cc050008a. 
  9. ^ Gremmen, C.; Willemse, B.; Wanner, M. J.; Koomen, G.-J. Enantiopure Tetrahydro-β-carbolines via Pictet-Spengler Reactions with N-Sulfinyl Tryptamines. Org. Lett. 2000, 2: 1955–1958. doi:10.1021/ol006034t. 
  10. ^ a) The intermolecular Pictet-Spengler condensation with chiral carbonyl derivatives in the stereoselective syntheses of optically-active isoquinoline and indole alkaloids Enrique L. Larghi, Marcela Amongero, Andrea B. J. Bracca, and Teodoro S. Kaufman Arkivoc (RL-1554K) pp 98-153 2005 (Online Review[永久失效連結]); b) Teodoro S. Kaufman 「Synthesis of Optically-Active Isoquinoline and Indole Alkaloids Employing the Pictet-Spengler Condensation with Removable Chiral Auxiliaries Bound to Nitrogen」. in 「New Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles」; Ed.: J. L. Vicario. ISBN 81-7736-278-X. Research SignPost, Trivandrum, India. 2005. Chapter 4, pp. 99-147.
  11. ^ Seayad, J.; Seayad, A. M.; List, B. Catalytic Asymmetric Pictet-Spengler Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128: 1086–1087. doi:10.1021/ja057444l. 
  12. ^ Ungemach, F. General method for the assignment of stereochemistry of 1,3-disubstituted 1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines by carbon-13 spectroscopy. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102: 6976. doi:10.1021/ja00543a012. 
  13. ^ Cox and Cook. The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction. Chemical Reviews. 1995, 95 (6): 1800–1802. doi:10.1021/cr00038a004. 
  14. ^ Yokoyama, Akihiro. Prototype Pictet−Spengler Reactions Catalyzed by Superacids. Involvement of Dicationic Superelectrophiles. J. Org. Chem. 1999, 64: 611–617. doi:10.1021/jo982019e. 
  15. ^ B. E. Maryanoff, H.-C. Zhang, J. H. Cohen, I. J. Turchi, and C. A. Maryanoff. Cyclizations of N-acyliminium ions. Chem. Rev. 2004, 104: 1431–1628. doi:10.1021/cr0306182. 
  16. ^ Bonnet, D.; Ganesan, A. Solid-Phase Synthesis of Tetrahydro-β-carbolinehydantoins via the N-Acyliminium Pictet-Spengler Reaction and Cyclative Cleavage. J. Comb. Chem. 2002, 4 (6): 546–548. doi:10.1021/cc020026h. 
  17. ^ Youn, S. W. Development of the Pictet-Spengler Reaction Catalyzed by AuCl3/AgOTf. J. Org. Chem. 2006, 71: 2521–2523. doi:10.1021/jo0524775. 
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