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奈玛特韦

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奈玛特韦
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Paxlovid（并用利托那韦）
法律规范状态
法律规范
  • 中：应急附条件批准[1]
  • 美：研究性药物
识别信息
  • (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
CAS号2628280-40-8
PubChem CID
UNII
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化学信息
化学式C23H32F3N5O4
摩尔质量499.54 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C
  • InChI=1S/C23H32F3N5O4/c1-21(2,3)16(30-20(35)23(24,25)26)19(34)31-10-13-14(22(13,4)5)15(31)18(33)29-12(9-27)8-11-6-7-28-17(11)32/h11-16H,6-8,10H2,1-5H3,(H,28,32)(H,29,33)(H,30,35)/t11-,12-,13-,14-,15-,16+/m0/s1
  • Key:LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N
Xray crystal structure PDB:7si9
SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂PF-07321332与病毒3CLpro（Mpro）蛋白酶结合的X射线晶体结构（PDB:7si9 （页面存档备份，存于互联网档案馆））。在图示的蛋白质飘带图中，白色棒状模型为对应药物，黄色棒状模型为催化残基（His41、 Cys145）。

奈玛特韦（英语：Nirmatrelvir）是辉瑞公司开发的一种抗病毒药物，为具有口服活性的3CL蛋白酶抑制剂（英语：Protease inhibitor (pharmacology)）。它是一种共价抑制剂，可直接与蛋白酶的半胱氨酸催化残基（Cys145）结合。该药与利托那韦合并使用成为复方药品[2]，并以帕克斯洛维德（Paxlovid）为商品名上市[1]。

开发

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冠状病毒蛋白酶会在病毒多聚蛋白的多处位置进行裂解，裂解的位置通常位于谷氨酸残基之后。有关人类鼻病毒的早期研究显示，灵活的谷氨酸侧链可被刚性的吡咯烷酮取代。[3]随后，这类药物被进一步开发用于治疗包括SARS在内的其他疾病。[4]

当GC376（GC373的前体药物）被用来治疗曾经100%致死的猫冠状病毒病，即由FIPV引发的猫传染性腹膜炎时，靶向3CL蛋白酶的效用首次在现实世界中得到了证明。[5]辉瑞公司的药物正是GC373的类似物，其中的醛共价半胱氨酸受体被腈所取代。[6]

PF-07321332是通过修改前期临床候选药物PF-07304814（英语：PF-07304814）而开发的。[7]PF-07304814也是一种共价抑制剂，但其弹头（warhead）是一种羟基酮的磷酸盐前药。PF-07304814需要静脉注射，这限制了它只能在医院使用。可口服给药的PF-07321332来自于对三肽模拟物的逐步修改。

该制剂治疗COVID-19的临床试验在2021年3月开始进行，同年9月进行第三期临床试验。[8][9][10][11][12][13]由于奈玛特韦容易被肝脏分解，故此需要与利托那韦合并使用，后者的作用是减缓细胞色素酶对奈玛特韦的代谢，以维持奈玛特韦的循环浓度。[14]

2021年11月，辉瑞公司宣布了2/3期试验的结果符合预期。结果显示，在症状发生后的三天内进行治疗，可将住院率降低89%。[15]

应用

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参见：奈玛特韦/利托那韦

该药于2021年12月22日获美国食品药品监督管理局批准作紧急使用[16][17][18]，12月26日再获以色列卫生部批准紧急使用[19]，2022年2月11日获中国国家药品监督管理局应急附条件批准进口使用[1]。

2022年3月14日，首批辉瑞口服药（Paxlovid）运抵香港，将会经由公立医院及指定诊所分发给确诊患者[20]，林郑月娥宣称已购入足够抗病毒药物，但因为和供应商有保密协议，不能公开采购价及采购量[21]。

参见

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参考文献

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 国家药监局应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册. 国家药品监督管理局. 2022-02-12 [2022-02-12]. （原始内容存档于2022-05-16）. 
  2. ^ WHO recommends highly successful COVID-19 therapy and calls for wide geographical distribution and transparency from originator. 世卫组织. 2022-04-22 [2022-04-25]. （原始内容存档于2022-06-11）. 
  3. ^ Dragovich, Peter S.; Prins, Thomas J.; Zhou, Ru; Webber, Stephen E.; Marakovits, Joseph T.; Fuhrman, Shella A.; Patick, Amy K.; Matthews, David A.; Lee, Caroline A. Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 4. Incorporation of P1 Lactam Moieties as l-Glutamine Replacements. Journal of Medicinal Chemistry. 1999-04-01, 42 (7): 1213–1224. ISSN 0022-2623. doi:10.1021/jm9805384 （英语）. 
  4. ^ Pillaiyar, Thanigaimalai; Manickam, Manoj; Namasivayam, Vigneshwaran; Hayashi, Yoshio; Jung, Sang-Hun. An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome–Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy. Journal of Medicinal Chemistry. 2016-07-28, 59 (14): 6595–6628. ISSN 0022-2623. PMC 7075650 可免费查阅. PMID 26878082. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461 （英语）. 
  5. ^ Pedersen, Niels C.; Kim, Yunjeong; Liu, Hongwei; Galasiti Kankanamalage, Anushka C.; Eckstrand, Chrissy; Groutas, William C.; Bannasch, Michael; Meadows, Juliana M.; Chang, Kyeong-Ok. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2018, 20 (4): 378–392. PMC 5871025 可免费查阅. PMID 28901812. doi:10.1177/1098612X17729626 （英语）. 
  6. ^ Halford, Bethany. Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor. Chemical & Engineering News. 2021-04-07 [2021-11-05]. （原始内容存档于2021-11-05） （英语）. 
  7. ^ Pfizer. A PHASE 1B, 2-PART, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, SPONSOR-OPEN STUDY, TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE ASCENDING (24-HOUR, PART 1) AND MULTIPLE ASCENDING (120-HOUR, PART 2) INTRAVENOUS INFUSIONS OF PF-07304814 IN HOSPITALIZED PARTICIPANTS WITH COVID-19. 2021-06-23 [2021-11-05]. （原始内容存档于2021-11-05） （英语）. 
  8. ^ Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Current Opinion in Virology. August 2021, 49: 36–40. PMC 8075814 可免费查阅. PMID 34029993. doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006 （英语）. 
  9. ^ Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity, and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. September 2021, 65 (10): e0115521. PMID 34310217. doi:10.1128/AAC.01155-21 （英语）. 
  10. ^ Antiviral treatment of COVID-19: An update. Turkish Journal of Medical Sciences. August 2021. PMID 34391321. doi:10.3906/sag-2106-250 （英语）. 
  11. ^ Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. International Journal of Molecular Sciences. August 2021, 22 (17): 9124. PMC 8430524 可免费查阅. PMID 34502033. doi:10.3390/ijms22179124 （英语）. 
  12. ^ Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19.. Clinical Trials Arena. 2 September 2021 [2021-11-05]. （原始内容存档于2021-11-05） （英语）. 
  13. ^ Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever home cure for COVID-19. The Telegraph. 26 April 2021. （原始内容存档于27 April 2021） –通过National Post （英语）. 
  14. ^ What is Australia’s potential new COVID treatment?. The Royal Australian College of General Practitioners (RACGP). 19 Oct 2021 [6 November 2021]. （原始内容存档于2021-11-05） （英语）. 
  15. ^ Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study. 5 Nov 2021 [2021-11-05]. （原始内容存档于2021-11-16） （英语）. 
  16. ^ 《Pfizer Receives U.S. FDA Emergency Use Authorization for Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment （页面存档备份，存于互联网档案馆）》（辉端公司新闻稿，2021年12月22日）
  17. ^ 《Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 （页面存档备份，存于互联网档案馆）》（美国食品药品监督管理局新闻发布，2021年12月22日）
  18. ^ 《EUA 105 Pfizer Paxlovid LOA (12222021) - US Food and Drug Administration （页面存档备份，存于互联网档案馆）》
  19. ^ 以色列批准紧急使用辉瑞抗新冠口服药. [2021-12-27]. （原始内容存档于2022-05-16）. 
  20. ^ 治療新冠病毒輝瑞口服藥首批今抵港　港府已購入足夠口服藥. 明报. 2022-03-15 [2022-03-15]. （原始内容存档于2022-04-18）. 
  21. ^ 需發病5天內服 預約指定診所或逾一周 輝瑞藥抵港 團體憂求診難失時機. 明报. [2022-03-15]. （原始内容存档于2022-06-14）. 
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